二氯乙酸鈉治癌效果如何？
07-24
| 吳懸葫2009年6月22日整理 | ||
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二氯乙酸鹽治癌 最近中央台有條新聞： 加拿大研究人員一項最新研究顯示，多年來用於治療新陳代謝紊亂症的廉價藥物二氯乙酸鹽可以殺死多種癌細胞。 加拿大艾伯塔大學的研究人員用這種藥物對在體外培養的人體各種細胞進行了測試，發現它能殺死肺癌、乳癌和腦癌細胞，但對健康細胞沒有損害。研究人員對實驗鼠的試驗也證實了這一結論。研究人員給實驗鼠注射癌細胞，促使其體內生長腫瘤，然後數周給它們餵食加入二氯乙酸鹽的水，結果發現實驗鼠體內的腫瘤明顯縮小了。 研究人員說，二氯乙酸鹽對一些病人來說可能會引起疼痛、麻木等問題，但如果它對治療許多癌症都有效果，服用這種藥物所付出的代價也許是值得的。 廉價藥物二氯乙酸鹽可殺死多種癌細胞 2007年01月20日11:57 新華社倫敦１月１９日電（記者葛秋芳） 加拿大研究人員一項最新研究顯示，多年來用於治療新陳代謝紊亂症的廉價藥物二氯乙酸鹽可以殺死多種癌細胞。 據最新一期英國《新科學家》雜誌報道，加拿大艾伯塔大學的研究人員用這種藥物對在體外培養的人體各種細胞進行了測試，發現它能殺死肺癌、乳癌和腦癌細胞，但對健康細胞沒有損害。 報道說，研究人員對實驗鼠的試驗也證實了這一結論。研究人員給實驗鼠注射癌細胞，促使其體內生長腫瘤，然後數周給它們餵食加入二氯乙酸鹽的水，結果發現實驗鼠體內的腫瘤明顯縮小了。 迄今，人們一直認為，由於細胞的線粒體遭受無法修復的損壞，癌變細胞利用糖酵解產生乳酸，破壞使細胞聚集在一起的膠原質矩陣，這樣癌變細胞就可以得到釋放，流向人體其他部位，形成新腫瘤。但加拿大研究人員的實驗表明，情況並非不可挽回，因為二氯乙酸鹽能再度喚醒癌細胞中的線粒體，激活細胞凋亡機制，促使癌變細胞死亡。 研究人員說，二氯乙酸鹽對一些病人來說可能會引起疼痛、麻木等問題，但如果它對治療許多癌症都有效果，服用這種藥物所付出的代價也許是值得的。 研究人員計划下一步用二氯乙酸鹽對癌症病人進行臨床試驗。 二氯乙酸鈉治癌效果如何？ 發表於：07-05-15 20:52 二氯乙酸鹽----------開發中的新葯 美國弗羅里達大學醫學院醫學系 嚴子夢博士綜述 二氯乙酸鹽是一種處於研究階段的候選新葯，同時它亦是一些氯代有機物(如三氯乙烷、三氯乙酸)和藥物(如氯黴素、水合氯醛)的代謝產物，以及自來水氯化處理的副產物之一。近年來此葯受到美國、加拿大、瑞士、奧地利、迦納、英國及日本等國的關注，並對其在多種疾病中的治療意義和毒副作用進行了實驗研究與臨床評價。目前已知此葯主要對心血管及代謝性疾病，如心肌或腦缺血、糖尿病、先天性或代償性乳酸酸中毒等具有治療作用，而對其毒理的研究則主要從環保衛生的角度出發，評價其對人體健康的影響。有關此葯80年代以前的研究情況已由Stacpoole進行綜述。本文主要介紹90年代以來有關此葯的研究進展。 1、理活性與臨床應用 在體內葡萄糖氧化產生乙醯輔酶A過程中，丙酮酸是連接乳酸和丙氨酸代謝的重要中間體。丙酮酸脫氫酶複合物是葡萄糖和丙酮酸氧化過程中的限速酶，它催化丙酮酸氧化脫羧，產生乙醯輔酶A。這一過程是葡萄糖氧化進入三羧酸循環以及調節乳酸和丙氨酸代謝的重要步驟，如圖1所示。丙酮酸脫氫酶的調節是通過底物(丙酮酸、ADP)激活、終產物(乙醯輔酶A、NADH)抑制和可逆磷酸化，即磷酸化抑制、去磷酸化激活。鎂和鈣離子可激動丙酮酸脫氫酶磷酸酶，使丙酮酸脫氫酶處於去磷酸化(活性)狀態。丙酮酸脫氫酶激酶則被乙醯輔酶A、NADH和激酶激動蛋白激活，而被輔酶A、NAD、ADP、丙酮酸和二氯乙酸抑制[1-3]。 二氯乙酸是丙酮酸脫氫酶複合物的激動劑，它通過抑制丙酮酸脫氫酶激酶來激活丙酮酸脫氫酶複合物。在正常生理情況下，乳酸、丙氨酸與丙酮酸之間處於平衡狀態。在組織缺氧情況下，如激烈運動造成的組織缺氧及高乳酸水平，二氯乙酸鹽可通過增加氧攝取、激動丙酮酸脫氫酶複合物，促進乳酸氧化，補充能量供應，從而改善缺氧組織的能量代謝狀況[4-5]；而對心肌或腦缺血，在葡萄糖氧化供能不足情況下，改善能量供應，即可緩解心肌或腦缺血的癥狀。正是基於以上作用，二氯乙酸鹽對心、腦血管疾病具有治療意義。另一方面，二氯乙酸鹽對於代謝性疾病的治療作用在於通過促進乳酸氧化，降低血液乳酸水平，改善機體的酸鹼代謝平衡，緩解酸中毒癥狀，如對先天性或代償性(如瘧疾造成的)乳酸酸中毒。 根據二氯乙酸鹽的藥理活性，動物實驗與臨床研究主要用於心及腦血管疾病、糖尿病，以及各種疾病引起的乳酸酸中毒。動物實驗結果顯示，二氯乙酸鹽能增加心肌攝氧量和氧化磷酸化，提高心肌功效，從而改善缺血心肌的能量代謝和功能。在促進乳酸氧化、增加能量供應的同時，降低乳酸水平也有利於減少缺氧性酸中毒[6-7]。臨床研究亦顯示，二氯乙酸鹽能改善心臟血液動力學指標，提高氧的利用度，以及降低外周血管阻力[8,9]。對因線粒體異常引起的腦代謝障礙患者，使用二氯乙酸鹽進行一周的短期治療，口服給藥劑量為25mg/kg，一日2次。此葯不但能夠降低血液乳酸、丙酮酸和丙氨酸的水平，還能顯著降低腦組織中乳酸/肌酸比率，提高膽鹼/肌酸和N-乙醯天門冬氨酸/肌酸比率；對促進腦組織氧化代謝、神經及神經膠質的功能都有明顯的作用[10]。此外，二氯乙酸鹽對實驗動物的腦缺血有保護作用[11]，還能緩解中樞神經系統缺血造成的乳酸酸中毒，改善神經電生理功能[12]。 二氯乙酸鹽對糖尿病的治療意義在於其降低血糖和脂肪的作用。此葯能將細胞代謝以脂肪氧化為主轉變成以糖氧化為主。這種轉變是因為二氯乙酸鹽具有三種相關的胰島素樣作用：1．激動糖酵解；2．促進葡萄糖氧化；3．抑制脂肪酸氧化。在對大鼠和小鼠進行的試驗中，二氯乙酸鹽對Ⅱ型糖尿病和Ⅱb、Ⅳ或V型高脂蛋白血症有降低甘油三酯的作用。此外，二氯乙酸鹽是膽固醇合成限速酶——羥甲基谷氨醯輔酶A還原酶的非競爭性抑製劑，但對其作用機理尚不清楚。對糖尿病，二氯乙酸鹽還能降低血糖、乳酸、丙氨酸和β-羥基丁酸的水平，抑製糖原合成，並且可減少對胰島素的需求。至於二氯乙酸鹽是否適合臨床長期用於治療糖尿病，對其毒副作用、給藥劑量和時間間隔均有待於進一步探索[3]。 對先天性線粒體酶缺乏引起的乳酸酸中毒，除了二氯乙酸鹽之外，目前尚無其它替代選擇。儘管二氯乙酸鹽也不能根治該病，但就改善酸中毒癥狀和控制併發症而言，此葯比碳酸氫鈉和複合維生素具有更積極的治療意義。與碳酸氫鈉相比，二氯乙酸鈉不但能夠緩解酸中毒，而且能夠改善血液動力學指標[8]。一些長期服用二氯乙酸鹽的兒童患者，不僅酸中毒癥狀得到緩解，且其生長發育狀況亦得到改善，並且未發現二氯乙酸鹽引起的毒副作用[1,13]。對於發生在肝臟移植過程中的乳酸酸中毒，二氯乙酸鹽與碳酸氫鈉並用能夠安全有效地減少乳酸蓄積，緩解酸中毒，同時可減少碳酸氫鈉的用量，降低高血鈉症的發生率[14]。二氯乙酸鹽尚可以治療嚴重瘧疾引起的乳酸酸中毒，而且不影響抗瘧葯奎寧的葯代動力學[15,16]。 然而，二氯乙酸鹽對各種疾病引起的乳酸酸中毒的治療意義，還存在不少疑問。某些報告顯示，儘管使用二氯乙酸鹽能夠明顯改善酸中毒癥狀，但對具以下各疾病患者的生存和病因治療沒有根本意義，如對先天性乳酸酸中毒嬰兒[17]、燒傷患者[18]、內毒素引起的休克[19]，以及因呼吸、心血管或代謝疾病引起的乳酸酸中毒患者[20,21]。由於對二氯乙酸鹽藥理作用的認識還很不深入，目前該葯對先天性線粒體酶缺乏或其它疾病引起的代償性乳酸酸中毒的治療意義還在進一步評價之中。 2、劑型、劑量及給葯途徑 目前已經作為藥物進行研究的二氯乙酸鹽包括其鈉鹽[4,81-10,12-17,19,20]、二異丙胺鹽[1,22]、二氯乙酸酯和離子複合物[3]，而用於臨床的只有二氯乙酸鈉。二氯乙酸鈉既可靜脈注射，亦可口服。劑型包括注射液[4,8,9,13-17,19,20]、口服液[13]和膠囊[10]。 注射液為10%的水溶液，或為含0.45%或0.9%氯化鈉的水溶液。由於二氯乙酸鹽味道很苦，故其口服液多為糖漿或在其水溶液中加人人工調味劑。此外，亦可將固體二氯乙酸鹽直接裝入膠囊。考慮到使用二氯乙酸鈉可能影響維生素B1的代謝，有必要補充維生素B1以減少二氯乙酸鈉的副作用[23,24]，如在5%或10%二氯乙酸鈉口服液中相應加入0.2%或0.4%的維生素B1，以0.1%苯甲酸鈉作防腐劑，並以0.05%的磷酸鹽緩衝液將該製劑調至pH 3.5[13]。對二氯乙酸鈉製劑的穩定性研究顯示，其水溶液在攝氏100度以下、pH 2.5—5.5之間都較穩定[13,25]。由於二氯乙酸鈉和碳酸氫鈉都可用於緩解乳酸酸中毒，前者能夠主動抑制乳酸生成，促進乳酸代謝；後者則可以被動而迅速地調節體液pH值，因此可將兩者配伍使用，從而增加療效，彌補各自的不足，如伍用二氯乙酸鈉可減少碳酸氫鈉的用量、降低高鈉血症的發生率[14]。此外，動物實驗顯示，二氯乙酸酯或離子複合物，可以延遲二氯乙酸的釋放，並能口服用於降低血糖和乳酸水平，抑制肝臟甘油三酯和膽固醇的合成。二氯乙酸的同系物，如一氯乙酸、三氯乙酸和其它短鏈脂肪酸，也有類似的藥理活性。但由於它們的毒性大於二氯乙酸，故排除了作為藥物應用的可能性[3]。 針對不同治療目的，二氯乙酸鹽的給藥劑量範圍相當廣泛。例如在治療1例危重先天性丙酮酸脫羧缺失症時，使用二氯乙酸鈉的劑量分別為：50 mg/kg(口服，一日2次，或靜注，一日3～4次)、100 mg/kg(靜注，一日4次)、150 mg/kg(靜注，一日4次)或125mg/kg(靜注，一日12次)，即日劑量在100～1500 mg/kg之間[17]。而普遍用於治療代謝性酸中毒、糖尿病和心肌缺血或腦系統代謝異常等疾病的劑量則為12.5～25[10,17]、35[18]、40[14]或50 mg/kg[4,8,9,15,16,20,21]之間。一般每日給葯1～2次，即日劑量在50～100 mg/kg。靜注時，每次需10～60分鐘。 3、葯動學及代謝途徑 由於二氯乙酸鹽是小分子強電解質，故可在體液中完全電離。其吸收與分布為被動擴散，並能通過血腦屏障[11]口服給葯時(口服液[13]或膠囊[10])，未發現吸收延遲或首過效應。在各種不同劑量和給葯途徑下，亦未觀察到吸收飽和現象或極限血葯濃度。然而，二氯乙酸鹽卻對其自身的代謝有抑制作用。表現在重複給葯時，其最大血葯濃度增加，半減期明顯延長，並有較大比例的未經代謝的母體藥物從尿中排出[13,14]。 例如，對患有先天性乳酸酸中毒的兒童重複給葯時(25mg/kg，口服)，二氯乙酸的血漿半減期平均為7．9小時[13]。而對患有瘧疾的兒童一次性給葯時(50 mg/kg，靜注)，其血漿半減期平均僅有1.8小時[15]。這種重複給葯與單一給葯造成的血漿半減期的差異，在成人中也相當顯著[14]。二氯乙酸鹽按一級動力學轉換。採用葯代動力學模型對其血象進行模擬時，對一室或二室模型不同情況皆取得比較滿意的相關性，但所獲得的葯動學參數與藥效學結果並不完全一致[14,15]。雖然目前可以從葯動學和藥物代謝角度對以上現象進行分析、推測，但對其藥理意義尚未取得明確解釋。 已報道的二氯乙酸鹽代謝產物包括：一氯乙酸、乙醛酸、乙醇酸、乙二酸、二氧化碳和甘氨酸[26-28]。如圖2所示，其可能的代謝途徑為：1．二氯乙酸(a)氧化產生乙醛酸(b)；2．b氧化為乙二酸(c)；3．b氧化為二氧化碳(d)；4．a脫氯產生一氯乙酸(e)；5．b還原為乙醇酸(f)；6．b參與甘氨酸(g)的合成。其中b為關鍵的代謝中間體，它與f的氧化．還原反應是可逆的。除了被還原為f或氧化為c和d之外，c還是進入氨基酸代謝的重要中間體[28]。a氧化為b是否經過d或其它中間體目前還不清楚。在上述二氯乙酸的代謝產物中，除一氯乙酸外，乙醛酸、乙醇酸、乙二酸、二氧化碳和甘氨酸均為人體內的正常代謝產物。從代謝毒理角度考慮，二氯乙酸的主要代謝產物乙醛酸和乙二酸不是二氯乙酸鹽毒副作用的直接原因。而且，在一般給藥劑量下，除了二氧化碳之外，每一種代謝產物的血濃度均不超過二氯乙酸濃度的5％。同時，作為二氯乙酸代謝產物並未明顯改變其體內的正常代謝產物的基本水平。因此，上述代謝產物不應當是二氯乙酸鹽毒副作用的主要原因。目前尚未搞清參與二氯乙酸鹽體內生物轉化的酶系，很可能還涉及其它未知的代謝產物及中間體。 4、毒副作用 二氯乙酸鹽毒副作用的發生率不高，但對其毒副作用的報道很有一致。在一般治療劑量(12.5～50mg/kg)下，無論是健康志願者還是不同病因的乳酸酸中毒和心肌或腦缺血患者，均只有個別出現毒副作用，主要表現為疲倦、鎮靜等。即便有較為嚴重的外周神經系統癥狀，停葯後即自行消失，並未發現不可逆的器質性損傷。對大鼠進行的慢性毒性試驗顯示，大劑量二氯乙酸鹽(一日1100 mg/kg)，從第4周開始發生神經毒性癥狀，表現為運動行為和神經反射異常，以及體重和紅細胞中酮醇轉移活性降低。而這些毒性癥狀可通過口服維生素B1,一日0.6 mg/kg所改善，不影響體重變化。在相同試驗中給予一般治療劑量的二氯乙酸鹽(一日50 mg/kg)，無上述毒性癥狀發生。中樞神經毒副作用發生的原因可能在於缺乏維生素B1，因為二氯乙酸是丙酮酸脫氫酶複合物和支鏈a酮酸脫氫酶的激動劑，而這兩種酶都依賴於維生素B1，使用二氯乙酸可能增加機體對維生素B1需求，進而造成維生素B1缺乏。所以在二氯乙酸鹽製劑中加入維生素Bl，有助於減少毒副作用的發生，並對毒性癥狀有治療作用，由於二氯乙酸鹽抑制其自身的代謝，給藥劑量和時間間隔對其毒副作用的發生可能有重要影響。 所報道的二氯乙酸鹽的致癌、致突變試驗結果有矛盾。一項針對沙門氏菌TA100的試驗結果顯示，二氯乙酸鹽有較弱的致突變作用。面在另一項針對沙門氏菌、大腸桿菌、L5178小鼠淋巴細胞、中國豚鼠卵巢細胞以及大鼠體內骨髓紅細胞核的多指標緻突變試驗中，二氯乙酸鹽均呈陰性結果。在已經進行的各項臨床試驗中，不管使用二氯乙酸鹽的劑量大小或時間長短，均未見有關致癌、致突變的報道。 5、前景 總之，目前研究二氯乙酸鹽的主要目標是進一步確認其在治療各種疾病中的臨床意義並了解其毒副作用。就此葯的前景來看，除了可用於治療先天性或代償性酸中毒之外，雖然它不太可能成為治療糖尿病、心血管疾病等的主要藥物，但就其能改善缺氧生理或病理、改善心臟和腦系統代謝異常、降低血脂等作用而言，足以確立其作為一種新型輔助性藥物的地位。目前，僅在美國就有國家健康研究院、食品藥品管理局、環保局、大學、醫院和製藥公司等均在支持或從事二氯乙酸鹽的開發研究，可見其重要意義所在。 生命需要努力就會有奇蹟. |
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