抗癌神葯PD-1/PD-L1最新臨床進展獨家盤點 I 醫麥精品彙

2017年5月17日/醫麥客 eMedClub/--近期，腫瘤免疫療法領域熱度一再飆升，朋友圈刷屏的抗癌神葯PD-1/PD-L1更是驚喜不斷。

先是德國默克與輝瑞共同研發的抗PD-L1新葯獲批治療晚期膀胱癌，然後默沙東的肺癌抗PD-1免疫聯合療法也得到了美國FDA的批准。而阿斯利康繼五月迎來其首款免疫療法藥物Imfinzi （durvalumab）的獲批後，又在5月13日宣布，durvalumab在一項非小細胞肺癌（NSCLC）的3期臨床試驗中取得了突破性的進展。

目前市場上已經有5款PD-1/PD-L1抗體獲批上市，各家均有自己的優勢和特色，PD-1/PD-L1已然成群雄逐鹿之勢，keytruda，opdivo先發之勢明顯，而後來者又有多少機會？

藉此契機，醫麥客小編對國內外PD-1/PD-L1藥物臨床研究現狀進行一次盤點，一窺國內外醫藥巨頭在該領域的布局進展。

默沙東的keytruda、BMS的opdivo、羅氏的tecentriq、輝瑞/默克的Bavencio、阿斯利康的Imfinzi等五家新葯已經獲批上市。

默沙東-keytruda

肺癌治療優勢地位無可撼動

2017年5月10日，默沙東宣布，FDA加速批准Keytruda（pembrolizumab）聯合化療（培美曲塞+卡鉑）一線治療轉移性非鱗狀非小細胞肺癌。

在此之前，Keytruda作為唯一一個獲批一線治療NSCLC的PD-1/PD-L1類藥物，僅適合PD-L1高表達（TPS≥50%）的患者。但是現如今，對於非鱗狀NSCLC患者（約佔NSCLC的70%），再也不用考慮PD-L1表達水平了，Keytruda均可作為一線藥物使用，自此，Keytruda在肺癌領域取得壓倒性勝利！

FDA此次加速批准Keytruda肺癌新適應症主要基於KEYNOTE-021研究中隊列G1的數據。在123名未接受過治療且不攜帶EGFR或ALK突變的的轉移性非鱗狀NSCLC患者（不考慮PD-L1表達水平）中，患者隨機接受Keytruda200mg+培美曲塞500mg/m2 + 卡鉑 AUC 5mg/mL/min 或者培美曲塞500mg/m2 + 卡鉑AUC 5 mg/mL/min每三周一次治療。

Keytruda治療組與化療組相比，ORR（客觀緩解率）分別為55%vs 29%、 PFS分別為13.0 vs 8.9個月。Keytruda治療組和化療組應答持續期不少於6個月的患者比例分別為93%和81%。

顯而易見，Keytruda與化療聯用可以使患者獲益更多，因此Keytruda新適應症的獲批原本也是意料之中的結果。

百時美-Opdivo

PD-1免疫療法獲歐盟批准

2017年4月28日，美國製藥巨頭百時美施貴寶（BMS）宣布，其在研腫瘤免疫療法Opdivo（nivolumab）獲得歐盟委員會（EC）批准，作為一種單葯療法用於含鉑化療期間或化療後病情進展的頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）成人患者。

此次批准，使Opdivo在歐盟獲准治療的腫瘤類型達到了5種，獲準的適應症達到了7個。值得一提的是，Opdivo是過去10多年來歐盟批准治療頭頸部鱗狀細胞癌的首個新葯，同時也是該市場批准治療鉑難治SCCHN的首個也是唯一一個免疫腫瘤學製劑。

此次Opdivo獲批基於關鍵性III期研究CHECKMATE-141的積極數據。該研究在361例複發性或轉移性鉑難治SCCHN成人患者中開展，將Opdivo與研究者選定的治療方案（包括：甲氨蝶呤，多西他賽，或西妥昔單抗）進行了對比。數據顯示，與研究者選定的方案相比，Opdivo顯著提高了總生存期（中位OS：7.5個月 vs 5.1個月，p=0.0101），並使死亡風險顯著降低30%，達到了研究的主要終點。但在次要終點（無進展生存期和客觀緩解率）方面，Opdivo與研究者選擇的治療方案相比不具有統計學顯著差異。

羅氏-Tecentriq

獲FDA批准擴大適應症

2017年4月17日，瑞士製藥巨頭羅氏（Roche）PD-L1 免疫療法Tecentriq（atezolizumab）在美國監管方面傳來重大喜訊，美國FDA已加速批准Tecentriq 用於不適合順鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者。

此前，Tecentriq 已於 2016 年 5 月獲 FDA 加速批准，用於接受含鉑化療期間或化療後病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者，以及手術前（新輔助治療，neoadjuvant）或手術後（輔助治療，adjuvant）接受含鉑化療治療 12 個月內病情惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者。

此次批准，也是 Tecentriq 在美國市場不到一年時間內收穫的第三個 FDA 批文。去年 10 月，FDA 還批准 Tecentriq 用於接受含鉑化療治療期間或治療後病情進展、以及接受靶向療法（若腫瘤中存在 EGFR 或 ALK 基因異常）治療失敗的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。此次批准，使 Tecentriq 成為 FDA 批准治療轉移性 NSCLC的首個也是唯一一個抗 PD-L1 免疫療法。

此次 FDA 批准 Tecentriq 一線治療晚期膀胱癌，是基於臨床研究 IMvigor210 隊列 1 的數據。該研究是一項開放標籤、多中心、單組 II 期臨床研究，評估了 Tecentriq 用於局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）的療效和安全性。研究中，患者納入了 2 個隊列：隊列 1 為既往未接受治療以控制局部晚期或 mUC 病情的患者，以及不適合順鉑化療方案的患者；隊列 2 為含鉑化療治療期間或治療後（二線或多線）病情進展的患者。

來自隊列 1 的數據顯示，Tecentriq 治療的客觀緩解率（ORR）為 23.5%（95%CI：16.2-32.2），其中完全緩解率（CR）為 6.7%，部分緩解率（PR）為 16.8%；在實現緩解的患者中，在數據分析時，中位緩解持續時間尚未達到（範圍：3.7 個月 -16.6 個月以上）。該研究中，Tecentriq 的安全性與該研究的較早期分析數據一致，同時也與 Tecentriq 作為單葯療法的其他研究一致。

默克 / 輝瑞-Bavencio

獲美國FDA 加速批准

2017年5月9日，默克/輝瑞宣布，FDA已加速批准Bavencio（avelumab）注射液用於二線治療鉑類藥物化療後疾病進展或術前/術後接受鉑類藥物化療12個月內疾病惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌。Bavencio在3月24日已被FDA基於應答率和應答持續期的數據加速批准用於治療12歲以上青少年及成人的轉移性默克爾細胞（一種罕見皮膚癌）。

FDA是基於一個代號為JAVELIN的臨床試驗批准的這個新的適應症，在這項I期、開放標籤、單臂、多中心研究中，Avelumab治療尿路上皮癌的療效和安全性在一個242例患者的隊列研究中得到證實。試驗考察了Avelumab對多種實體瘤（不考慮PD-L1表達水平）的治療效果，也包括鉑類藥物化療後疾病進展或術前/術後接受鉑類藥物化療12個月內疾病惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者。患者60分鐘內接受Avelumab 10mg/kg注射，每2周1次，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。研究的詳細結果將在ASCO大會上公布。

阿斯利康-Imfinzi

臨床成果優異已獲批上市

2017年5月01號，阿斯利康PD-L1抗體Imfinzi（通用名durvalumab）獲批上市，這是第3款PD-L1抗體，同時也是市場上獲批的第5款PD-1/PD-L1抗體，阿斯利康正式加入PD-1/PD-L1俱樂部。

2017年5月13日，阿斯利康與其生物藥品研發機構MedImmune共同宣布，durvalumab在一項非小細胞肺癌（NSCLC）的III期臨床試驗中取得了突破性的進展。

這項名為PACIFIC的研究是一項隨機、雙盲、設立安慰劑對照的多中心III期臨床試驗，在全球26個國家招募了局部晚期，腫瘤無法切除（III期）的非小細胞肺癌患者。他們在接受標準的含鉑類化療與放療的治療後，病情尚未出現進展。而durvalumab則作為後續療法，對他們進行了進一步的治療。經過一項中期檢查後，一個獨立的數據監控委員會（IDMC）認為在該臨床試驗中，與對照組相比，使用durvalumab治療的患者其無進展生存期（PFS）無論在統計上還是臨床意義上，均有顯著改善，這也達到了該臨床試驗的主要終點。值得一提的是，durvalumab是在這一患者背景中，首個顯示出優異無進展生存期改善的腫瘤免疫療法藥物。阿斯利康計劃在近期的醫學會議上遞交並公布該臨床試驗的初步結果。

Cancer Immunotherapy - PD-1 and PD-L1

PD-1/PD-L1通路抗體的競爭日益白熱化，已是一個不爭的事實，那國內製葯企業布局如何呢？

恆瑞醫藥-SHR-1210

國內首個進入三期臨床的PD-1單抗藥物

2017年4月13日，恆瑞醫藥的PD-1單抗SHR-1210公布了「SHR-1210聯合化療一線治療晚期非小細胞肺癌患者的III期臨床研究」的試驗公示，意味著該藥物成為國內首個進入三期臨床的PD-1單抗藥物，未來有望率先上市搶佔先機。

據恆瑞醫藥3月11日發布的年報顯示， PD-L1抗體（SHR-1316注射液）儘管在國內還在排隊待候審階段，但已經在今年1月收到美國FDA簽發的允許開展藥物臨床試驗的書面通知（IND：132709），累計投入研發費用約2770 萬元。

思路迪/康寧傑瑞-KN035

中國自主開發PD-L1獲FDA批准進入臨床

2016年11月29日，蘇州康寧傑瑞生物公司宣布，其自主知識產權一類新葯—KN035重組人源化PD-L1單域抗體Fc融合蛋白注射液通過FDA的審評，獲准在美國開展臨床研究，這是首個在美國進入臨床的、中國研發企業自主開發和製造的抗體類創新葯。

據了解，KN035重組人源化PD-L1單域抗體Fc融合蛋白注射液是國內首個申報臨床的PD-L1靶點的生物製劑，也是全球首個PD-L1靶點的單域抗體。與其它同類藥物相比，由於KN035分子量小、活性高、對腫瘤組織的穿透性強、穩定好、免疫原性低、毒性小等特點，在臨床前階段的研究中顯示了極好的腫瘤抑制效果，同時，KN035採用超高濃度製劑、皮下注射的給藥方式，在臨床使用中更為便捷。

其實，KN035能夠如此快速的在美國進入臨床，與康寧傑瑞選擇戰略合作夥伴有頗大關係。在2016年2月底，其與思路迪簽署合作協議，就新一代PD-L1全人源單克隆抗體進行合作開發。根據協議，思路迪主導新葯的全球註冊、臨床開發和商業化，康寧傑瑞將負責開發階段的臨床樣品生產和上市後藥品的生產。

康寧傑瑞的PD-L1是其開發近6年的產品，該產品較目前國際上已經上市及開發中的PD-1及PD-L1抗體需要靜脈注射和低溫保存相比，具有常溫穩定、可皮下注射液等優點，從而大大降低藥物生產、運輸和使用成本，提高用藥依從性。對於接下來KN035的開發，康寧傑瑞表示，將繼續開發雙靶點、多功能的下一代腫瘤免疫藥物，預計2017年在中美分別申報臨床。

基石葯業-WBP3155

臨床試驗申請獲國家食葯監局受理

2016年10月19日，基石葯業宣布，公司重組抗PD-L1全人單克隆抗體注射液 WBP3155 的臨床試驗申請通過江蘇省食品藥品監督管理局的形式審查及註冊現場核查，獲得國家食品藥品監督管理局正式受理（受理號CXSL1600075）。

WBP3155由基石葯業自主開發，擁有完全自主知識產權，是國內首個全人源（全球第一個由 OMT 轉基因動物平台產生的人源抗體），全長原版人IgG（與人體內自身天然的IgG 最為相似）創新單抗候選藥物，有望進入國內 PD-L1藥物開發領域的第一梯隊。

百濟神州-BGB-A317

啟動PD-1抗體關鍵2期臨床試驗

2017年4月22日，百濟神州（BeiGene）宣布在一項關鍵性的2期臨床試驗中，首名患者接受了在研藥物BGB-A317的治療。這標誌了該項位於中國的關鍵臨床試驗的啟動。

本次進行的2期臨床試驗旨在研究BGB-A317治療中國複發性或難治性經典霍奇金淋巴瘤患者上的療效和安全性。這項單臂、多中心的臨床試驗的主要臨床終點是根據Lugano Classification制定的總體緩解率（overall response rate），次要臨床終點包括了無進展生存期（progression-free survival）、完全緩解率（completeresponse rate）、安全性和耐受性等一系列指標。北京大學腫瘤醫院的朱軍教授擔任該臨床試驗的主要負責人。

BGB-A317是一種在研的人源化單克隆抗體，能選擇性靶向細胞表面的PD-1受體。PD-1受體在抑制免疫系統的活性中起到了重要的作用，它能防止T細胞的激活。先前研究表明，BGB-A317對PD-1蛋白有較高的親和度與特異性。與目前獲批的PD-1 抗體不同，通過生物工程技術，研究人員去除了BGB-A317和Fc gamma受體I的結合能力，讓它能通過抑制PD-1解除免疫系統的激活障礙，恢復T細胞的腫瘤殺傷能力。作為單獨療法使用或與其他療法聯合使用，BGB-A317有望能對多種癌症進行治療。

君實生物-JS001

首家獲得CFDA臨床批件

2015年12月21日，君實生物重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液JS001（CXSL1400138）獲批臨床，這是中國首家獲批臨床的PD1單抗產品。

體外數據表明，JS001可以特異阻斷人、猴種屬的PD-1/PD-L1、L2結合，並且對T細胞增殖和IFN-γ、TNF-α分泌水平優於國外上市PD-1抗體藥物Nivolumab。

君實生物作為國內第1家申報PD-1單抗的企業，目前共開展了10項臨床研究，包括2項II期研究，8項I期研究，合計入組877例患者。

信達生物-IBI308

最早將PD-1藥物授權海外的國內企業

2015年3月，信達將PD-1單抗IBI308的海外權利許可給禮來，收到5600萬美元預付款。2015年10月，信達又與禮來達成基於PD-1單抗的3個腫瘤免疫治療雙特異性抗體的全球合作開發協議，交易總額超過10億美元。

2016年9月13日，信達生物的PD-1單抗IBI308獲得國家食品藥品監督管理局(CFDA)頒發的藥物臨床試驗批件，

IBI308是與T細胞表面受體結合的全人源單克隆抗體，通過抑制T細胞的激活，PD-1在抑制免疫系統上發揮著重要作用。作為一個能與PD-1結合的免疫結點抑製劑，IBI308具有高親和力的特異性。通過PD-1的細胞內吞而激活T細胞，進而利用人體免疫系統攻擊腫瘤。臨床前數據已顯示，IBI308具有比已上市抗PD-1藥物更強的療效。

參考出處：

https://endpts.com/astrazenecas-shares-spike-on-positive-phiii-lung-cancer-data-but-its-not-mysmys/

http://www.biospace.com/News/bristol-myers-squibbs-next-big-bet-after-opdivo/451640/source=TopBreaking

http://investors.linkp.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1020059

https://clinicaltrials.gov/

http://www.cornerstonepharma.com/index.php/clinical-trials

http://www.beigene.com/?lang=zh-hans

http://www.junshipharma.com/

http://www.innoventbio.com/default.aspx

行業新洞察：

腫瘤免疫療法是通過激活體內的免疫細胞，特異性清除腫瘤細胞的一種新型療法，具有特異性強、作用期長和副作用小等優點，一直以來被認為是治癒腫瘤的終極手段。近幾年，腫瘤免疫療法取得了令人矚目的臨床效果，尤其是在過繼免疫細胞療法（如CAR-T，CAR-NK等）和免疫檢查點阻斷劑（如PD-1，CTLA-4抗體）兩種方法上。

腫瘤免疫療法的發展趨勢將是聯合治療。隨著多種新型抗腫瘤療法的發現，人們已經意識到單憑一種療法是無法攻克腫瘤這一頑疾。只有通過不同機制的抗腫瘤聯合治療，如抗腫瘤疫苗與PD-L1聯用、CAR-T療法與PD-L1聯用，以及腫瘤免疫療法與基因療法聯用等。靶向藥物和免疫抗腫瘤藥物的聯合治療必將得以廣泛應用。

艾德摩生物技術有限公司首席執行官彭思穎博士介紹，艾德摩開發了一套用於CAR-T臨床前評價的腫瘤免疫評價平台——Ideal-Immune，此平台利用腫瘤免疫人源化小鼠模型，將造血幹細胞（Hematopoietic stem cells,HSCs）移植到免疫缺陷小鼠體內，在小鼠體內重建人免疫系統，在此基礎上移植人源的腫瘤組織，獲得腫瘤免疫雙人源化小鼠模型。由於小鼠體內的免疫環境與人極其相似，因而可以用於評價包括CAR-T在內的腫瘤免疫療法。

「跟臨床非常接近的人源化小鼠藥物評價模型能夠幫助葯企提高藥物臨床試驗的通過率，幫助患者找到最合適的治療方案。」彭思穎進一步分析道，「通過數據和數量的積累，一定能給這個評價平台提供一個更有力的臨床評價依據。」

Ideal-Immune平台特點主要是能夠準確地進行臨床前有效性的評價。並且能夠準確地進行臨床前安全性的評價。目前，艾德摩已經和一些葯企進行合作，通過這個技術平台去驗證藥物的有效性和安全性。

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