腫瘤厭食惡液質綜合征治療

腫瘤厭食惡液質綜合征

藥物治療策略

王 琳

海南省人民醫院腫瘤內科

（海口570311）

腫瘤厭食惡液質綜合征（Cancer-relatedanorexiaandcachexiasyndrome,CACS）在60%～80%的晚期腫瘤患者中發生，以胃腸道癌及肺癌常見，是一種多因素作用的複雜綜合征。極大地危害腫瘤患者的生活質量及生存時間。

CACS主要特徵包括逐漸加劇的厭食、骨骼肌和脂肪組織的丟失、代謝及基礎能量消耗增加、胰島素抵抗及生活質量下降等，並影響臨床化療療效，增加併發症，晚期階段易發生器官衰竭及死亡。腫瘤及宿主物質代謝紊亂是惡液質發生髮展過程中的核心環節，治療方面仍缺乏有效的治療手段，目的是抑制或保持體重下降，減少肌肉組織的分解，控制癥狀，提高生活質量，延長生存期。較為常用的藥物是食慾刺激劑和一些控制癥狀的藥物，但是近年來許多代謝調節劑、靶向藥物正在積極的研究中或已初步應用於臨床中，並已展露出良好的療效及耐受性，如促進生長及合成代謝的激素Ghrelin類似物及抑制分解代謝的單克隆抗體發展較快，有望在臨床上廣泛使用。

一、食慾刺激劑

孕激素類在CACS中率先使用，常用的如甲羥孕酮（MP）、甲地孕酮（MA），臨床試驗已經證實孕激素類藥物能明顯增加病人食慾及進食量，增加體重，改善營養指標。作用機制與其糖皮質激素活性及中樞神經系統神經肽Y（NPY）有關，但很少伴有體重增加。目前利用納米結晶技術合成的口服MA懸浮劑，可以快速提高MA的血漿水平，臨床療效良好，已被FDA批准用於HIV相關惡病質的治療。糖皮質激素作用短暫，與孕激素類相似，對體重亦無影響，長期使用副作用較多，通過可抑制白介素類致炎因子及TNF-α、GM-CSF的合成分泌，而發揮作用。但目前對於糖皮質激素的使用類型、劑量、途徑沒有達成共識，大多可以接受低劑量、短時間應用（<1-2個月）。大麻類似物（D-9-四氫大麻酚）、賽庚啶、抗抑鬱藥物（如奧氮平、米氮平[1]）也都可以起到刺激食慾，改善癥狀的作用，目前尚未獲得廣泛的使用。

作為免疫調節劑及抗炎物質，沙力度胺和來那度胺可下調TNF-α等致炎因子的水平，抑制核因子-κB（NF-κB）來減少COX-2的表達，此外在晚期腫瘤病人中可以改善睡眠，抑制噁心，增加食慾。目前正在進行一項在進展期癌症的Ⅱ期臨床試驗，評估來那度胺對於瘦體組織及握力等指標的影響。

ω-3不飽和脂肪酸，如二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸（DPA）、二十二碳六烯酸(DHA)等被寄予厚望，通過抑制細胞因子(IL-1、TNF-α)的合成和活性，減少CRP及通過抑制IL-6減少CRP的產生；下調NF-κB、COX-2的表達和Bcl-2家族基因的表達，干擾PIF對NF-kB的激活和蛋白降解，抑制骨骼肌的丟失，升高血清蛋白等而發揮對抗惡液質的作用。但是針對ω-3不飽和脂肪酸的作用目前存在爭議，2009年以前的2篇Meta分析結果顯示：EPA沒有改善癥狀[2]，單獨EPA及DHA未能使CACS的體重、瘦體組織，生存期及生活質量等方面獲得明顯療效[3]，魚油/ω-3不飽和脂肪酸/EPA未能使CACS獲益，EPCRC不給予推薦使用（weaknegative）[4]。而在2015年的1篇薈萃分析中,EPA增加PS及食慾；提高生活質量；和化療聯用可以減少肌肉及脂肪消耗，保護瘦體組織；與化療藥物可能有協同作用[5]。

二、促進合成代謝藥物

Ghrelin是一種內源性腦腸肽，主要由胃底部X/A樣細胞分泌，可明顯刺激垂體前葉釋放生長激素(growthhormone,GH)及促進肝臟胰島素生長因子1（insulin-likegrowthfactor-1,IGF-1）的合成，可增加食慾、蛋白質合成及體重；通過激活神經肽Y(neuropeptideY,NPY)及食慾素神經元調節進食；並可以抑制致炎細胞因子（IL-1、TNF、IL-6）的產生及NF-kB的活化，使肌肉泛素連接酶MAFbx及肌肉環指蛋白1（muscleringfinger-1,MuRF1）在分解代謝中上調，從而抑制蛋白質的降解[2]

阿拉莫林（Anamorelin，ANAM）為GHSR-1a受體激動劑，與GHSR-1a受體親和力強，可刺激GH釋放；一項Ⅰ期臨床試驗中，ANAM組存在劑量相關的體重增加及血清GH及IGF-1水平升高，耐受性良好[13]。多中心Ⅱ期臨床試驗中，ANAM可明顯增加體重，患者報告的QOL評分也顯著改善，不良事件有輕度的高血糖、噁心和頭暈[6]。2014年歐洲臨床腫瘤協會（EuropeanSocietyofMedicalOncology,ESMO）發布兩項ANAMⅢ期大型臨床試驗結果ROMANA1（n=484）和ROMANA2（n=495），研究對象均為不適切除的晚期非小細胞肺癌惡液質患者（70%分期為IV期），ANAM組患者機體瘦組織群，體重及握力均增加，癥狀及生活質量改善，食慾增加。進一步的ROMANA3臨床試驗結果亦即將公布。

中醫藥中六君子湯被認為可以增強Ghrelin治療CACS的療效，其活性成分七甲氧基黃酮、橙皮素及異甘草素可以拮抗下丘腦及胃部5-HT2b/2c受體，抑制5-HT2b/2c受體介導的ghrelin血漿水平下降及ghrelin抵抗，同時促進下游通路CRF-皮質酮的激活，增加食慾；而倉術素可以活化下丘腦及胃部ghrelin受體，增加內源性ghrelin及其受體GHSR的結合能力；10-姜酚可抑制ghrelin脫醯基酶，減少ghrelin的降解，提高血漿ghrelin水平。在一項回顧性分析中，胰腺癌伴有腹水（III、IV期）患者應用吉西他濱聯合六君子湯較單葯吉西他濱，生存期顯著延長[7]。

胰島素或IGF-1可通過FOXO轉錄因子減少Atrogin-1、MURF-1、MAFbx、caspase-3等的轉錄，促進蛋白質的合成、成肌細胞分化和肌肉生長。胃腸道惡性腫瘤惡液質患者中隨機對照應用小劑量胰島素(0.11U/kg)治療平均200天後，胰島素組碳水化合物的攝入顯著增加，血清遊離脂肪酸含量減少，體脂增加，尤其是軀幹及下肢；生存期延長，生活質量改善。但目前發現CACS中胰島素抵抗程度較高，胰島素增敏劑應該更適合CACS的治療，羅格列酮可通過改善胰島素敏感性而增進小鼠營養狀況[8]。胰島素增敏劑Exendin-4在大鼠肉瘤模型中，可以抑制腫瘤生長，防止CACS的進展，緩解癥狀，增加體重。

生長激素（GH）是腦垂體前葉嗜酸粒細胞分泌一種蛋白質激素，主要促進合成代謝，蛋白質的合成及體內正氮平衡，有利於機體生長和組織修復。GH可通過GH/IGF-1軸，增加肌纖維長度及機體廋組織群，增強脂肪合成和脂肪酸氧化[9]。重組人生長激素（recombinanthumangrowthhormone,rhGH）通過激活IGF-1途徑刺激蛋白質合成，可以顯著提高健康人群、艾滋病、慢性腎功能衰竭及心力衰竭患者的肌肉量和飲食攝入，但至今尚未有研究證實對CACS的療效及安全性。

選擇性雄激素受體調節劑（SARMs）具有良好的合成代謝功能，而且可以避免類固醇激素的不良反應。氧化甲基雙氫睾酮（oxandrolone）聯合MP可明顯增加體重，減少體脂及厭食的發生，口服安全，女性耐受性更好。但令人遺憾的是，在近期Ⅲ期臨床試驗結果中，未觀察到顯著的預防肌萎縮及體重減輕的作用。

β受體激動劑：新一代選擇性β2-受體激動劑（Formoterol），能降低泛素基因的表達，抑制泛素－蛋白分解系統的過度激活，緩解惡液質引發的肌肉分解，減少凋亡，增加肌肉長度及力量。

三、靶向單克隆抗體：

肌生成抑制素拮抗劑（Myostatininhibitors）:肌生成抑制素ⅡB型受體(ActRⅡB)負性調控骨骼肌生長，其單克隆抗體（PF-354，BYM-338及LY2495655）可拮抗肌肉生長抑制素分子和後者結合，預防肌丟失，且可完全逆轉惡病質引發的肌丟失，增加瘦組織群，延長生存期，耐受性良好[11]。去年，BYM338被FDA授予了針對sIBM治療突破性療法認證，顯示了在癌性惡病質中使用的前景。

IL-6人源化單克隆抗體，如ALD-518在NSCLC中可以增加血漿白蛋白水平，防止體重下降，塔西單抗（tocilizumab），可以改善NSCLC的臨床癥狀，逆轉乏力，抑制瘦組織群減少的趨勢，增加肌肉組織[20]。廣譜核酸免疫調節劑（OHR/AVR118）可以同時抑制IL-6和TNF-α的活性，在Ⅱ期臨床試驗中，有改善厭食、消化不良、增加肌力和緩解抑鬱等功效。

IL-1α人源化單克隆抗體：2012年FDA已授予其Xilonix快速通道地位，該葯能夠阻斷IL-1a介導的炎性反應,防止肌肉萎縮。研究表明，在所有接受治療的晚期癌症患者中，該單克隆抗體能夠中止或逆轉約1/3患者的惡病質。目前已啟動的一項III期隨機、對照研究，將Xilonix用於晚期大腸癌患者惡病質的治療，主要終點為總生存期，次要終點為生活質量及體重。

CACS發生髮展非常複雜，是多機制多通路共同作用的結果，多途徑、多靶點藥物聯合治療，重視原發病控制，早期診斷及干預才有可能逆轉CACS。同時，臨床多學科協作（multidisciplinarytreatment,MDT）進行全方位的干預治療（藥物、飲食、營養支持調理、心理支持、體育鍛煉、社會價值回歸、等等）應是提高治療療效的最佳應對策略。

參考文獻

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作者信息: 王琳 海南省人民醫院西醫腫瘤內科主任醫師 海南醫學院臨床醫學教授2004年東南大學（南京，教育部985暨211重點院校）臨床腫瘤學研究生畢業。 海南省抗癌協會腫瘤化療專業委員會主任委員，腫瘤姑息治療專業委員會侯任主委。 中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會中西醫結合腫瘤營養專家委員會副主任委員 等。