【CDS2017】邢小燕教授：胰島素治療與低血糖發生的甄別及處理

在中華醫學會糖尿病學分會第二十一次全國學術會議上，來自中日友好醫院的邢小燕教授從兩個不同類型的低血糖病例入手，對胰島素治療與低血糖發生的甄別及處理這一內容進行了精彩的報告。

女性患者，73歲，H156cm，W45kg，BMI 18.5kg/m²。2型糖尿病病史20年，高血壓病史40餘年，冠心病病史20餘年。自2006年以來一直營養胰島素治療，近年來為預混人胰島素30R 20u、18u/每日早、晚餐前30min皮下注射。HbA1c控制在6.2%~6.5%，平均血糖水平接近正常，由於患者對自己的血糖控制水平要求很嚴，很滿意自己的血糖結果。

2010年9月患者因「發作性意識障礙伴右側肢體無力」住入神經內科，頭顱MRI示「多發性腦梗死」。住院期間多次監測到低血糖（最低2.6mmol/L），推測低血糖是老人發生腦梗死的直接誘因。經過調整胰島素劑量及改善微循環等綜合治療，患者逐漸康復，血糖穩定在FPG 7.0mmol/L，餐後2h＜10mmol/L，未再發生低血糖情況。

邢小燕教授表示，這是一個對血糖追求完美的極端病例，直接的代價是嚴重低血糖誘發腦血管事件。老年糖尿病患者的血糖控制講究「安全達標」，「安全」高於「達標」，因為一次致命的低血糖很可能使以往多年的降糖努力付之東流。隨後，邢小燕教授從低血糖的甄別和處理，合理設置控糖靶目標兩方面對低血糖的處理進行了闡述。

國際低血糖研究小組對低血糖的新定義

國際低血糖研究小組對低血糖的分類建議中，當血糖≤70mg/dl（3.9mmol/L），取決於研究目的，一般無需報告；當血糖＜54mg/dl（3.0mmol/L），血糖足夠低，可表明具有臨床意義的低血糖；嚴重低血糖時不再有明確切點，患者嚴重認知障礙，需要外部援助才能恢復。

國際低血糖研究小組對低血糖重新分類的原因為：糖尿病患者個體化差異、HbA1c水平變化和既往低血糖經歷可導致對低血糖的反應閾值不同，以某一特定血糖定義低血糖並不恰當；定義和記錄對患者有直接和長期危害的低血糖水平十分重要，將有利於比較低血糖干預治療的療效，也可用於meta分析以增加效力。

2017年ADA糖尿病醫學診療標準採納國際低血糖研究組關於低血糖分類的建議，並指出臨床試驗應報告自我血糖監測（SMBG），連續血糖監測（CGM）（至少20分鐘）或實驗室檢測血糖＜3.0mmol/L（54mg/dl）。

臨床研究顯示，隨著年齡增長，感知到低血糖和出現癥狀之間的潛在時間明顯縮短，從而導致無癥狀性低血糖發生風險增加和認知障礙易感性增加。根據無糖尿病家族史的非糖尿病患者數據，低血糖癥狀多在動脈血糖2.8-3.2mmol/L時發生。因此，老年患者更易發生重度低血糖。而嚴重低血糖與不良預後密切相關，包括主要大血管事件、主要微血管事件、全因死亡、心血管死亡、非心血管死亡等。

對於低血糖的處理，ADA做出如下推薦：

?應該詢問有發生低血糖危險的人有無出現過癥狀性和無癥狀性低血糖（C）。

?雖然任何形式的含有葡萄糖的碳水化合物都可以使用，但給予葡萄糖（15-20g）是發生低血糖時（血糖警戒值為3.9mmol/L）的首選治療方法。治療15分鐘後，如果SMBG顯示持續性低血糖，應重複治療。一旦SMBG恢復正常，個體應該吃一頓飯或零食以防止低血糖複發（E）。

?對於發生臨床意義低血糖風險增加的患者（定義為3.0mmol/L），應該給予胰高血糖素。護理人員、學校工作人員和或這些人的家屬應該知道胰高血糖素的使用。胰高血糖素的管理不限於保健專業人員（E）。

?無意識或一次或多次嚴重低血糖事件應重新評估治療方案（E）。

?建議發生過無意識性低血糖或發生過一次臨床意義低血糖的胰島素治療患者應提高其降糖靶目標值（A）。

?建議對已經發生認知功能下降的患者行持續認知功能評估（B）。

2013年中國老年糖尿病診療措施專家共識對治療目標的推薦如下圖：

病例2

患者75歲男性，主因持續發熱5天，乏力，納差，收入院。2型糖尿病病史20年，二甲雙胍及格列喹酮治療，血糖控制穩定。患者5年前因「急性腦梗死」，血糖升高，改為預混人胰島素30R治療，劑量波動在10u-10u或14u-14u/早、晚餐前30min皮下注射，血糖控制穩定。

既往史：青光眼和白內障病史6年，陳舊性腦梗死5年。否認甲亢病史，否認服用含巰基藥物病史。

家族史：哥哥和一個兒子患有糖尿病。

入院後查體：體溫38.5℃，H 170cm，W 59kg，BMI20.4，一般情況差，虛弱狀，貧血貌，右肺固定濕羅音，心率 96次/分，心律齊，腹部無明顯壓痛，雙下肢可凹陷性水腫。

化驗：TP：53g/L，Alb：23g/L，ALT 62IU/L；Scr正常。WBC16.550x10^9，N79.1%。HbA1c 9.5%。甲功：T3和FT3下降，T4、FT4和TSH正常。尿常規：大量WBC。

胸片：雙下肺間質性肺炎、胸腔及心包少量積液。心電圖正常。

外周血管B超：頸動脈、下肢動脈AS。

入院後診斷：2型糖尿病，肺部感染，尿路感染，低蛋白血症，貧血，陳舊性腦梗死及外周動脈粥樣硬化，低T3綜合征。

入院後給予積極抗感染、對症治療，患者感染逐漸得到控制，體溫恢復正常，一般情況逐漸好轉。入院期間給予胰島素（優R6u-6u-6u三餐前、NPH晚睡前）多針治療，並實施血糖監測，發現患者血糖波動較大，無誘因情況下多次出現晚餐前和OAM低血糖（3.6-3.82mmol/L）。

曾在晚餐前發生低血糖（3.82mmol/L）時，即時查INS：879.6uIU/ml，CP：5.85ng/ml。IAA：81.72U/ml，ICA和GAD-Ab為正常。自身抗體譜、TG-Ab、TPO-Ab均為正常。胰腺影像學檢查正常。

患者胰島素抗體（IAA）81.72U（正常值＜10）。

邢小燕教授隨後從以下兩個方面對本病例進行了分析：低血糖的鑒別診斷和低血糖的治療。

?患者入院時HbA1c在貧血狀態下為9.5%，入院後多次觀察到低血糖，呈高血糖-低血糖波動狀態；

?存在與低血糖水平不相稱的高胰島素水平，特別是在低血糖時；胰島素水平升高遠遠高於C肽水平升高，呈不匹配狀態；

?IAA水平明顯升高，超正常水平的8倍；

?聚乙二醇免疫沉澱後，胰島素水平明顯下降，提示可能存在胰島素-抗體免疫複合物；胰腺影像學檢查正常。

綜合上述情況，考慮患者為高胰島素性低血糖，患者有可能為胰島素自身免疫綜合征。

胰島素自身免疫綜合征：IAS

20世紀70年代Hirata教授首先報道了從未使用過胰島素的Graves病患者在使用甲巰咪唑時出現低血糖，體內檢測到高滴度IAA；經典的IAS被認為發生在某些特定的人群（自身免疫疾病、服用含巰基藥物等），可誘導機體產生IAA；IAA與內源性胰島素結合使胰島素生物學效應無法發揮，當這些抗體-胰島素複合物短期內大量解離可導致一過性遊離胰島素水平增高，誘導低血糖發生。

外源性胰島素引起的IAS

外源性注射胰島素後產生的IAA導致低血糖的機制與針對內源性胰島素所誘導的IAS相似；IAA在使用外源性胰島素的患者中廣泛存在，但臨床上由於抗體與胰島素的不規律結合和解離所導致的臨床低血糖症卻少見。是否產生低血糖推測與胰島素和胰島素抗體的親和力及結合容量有關。

?IAS患者產生的針對自身胰島素的抗體通常具有高胰島素結合容量和相對低的胰島素親和力，常導致餐後高血糖及夜間或早餐的低血糖。

?外源性胰島素誘導產生的抗體通常有低胰島素結合容量和相對高的胰島素親和力，前者對血糖的影響不大，而後者常導致胰島素抵抗。

?少數外源性IAA有高胰島素結合容量和低親和力的特性，產生經典IAS。

?胰島素抗原抗體複合物的結合與解離受體內PH值的影響。故患者的血糖值一般波動較大，大多數表現為夜間及清晨血糖偏低而白天血糖偏高。

病例2中患者，無自身免疫性疾病史，無口服含巰基藥物史，目前正在接受注射胰島素，因此患者為外源胰島素所致胰島素自身免疫綜合征。需要與其他高胰島素性低血糖鑒別：藥物性低血糖及胰島素瘤。

藥物性低血糖1：胰島素治療 VS IAS

藥物性低血糖2：刺激胰島素分泌的藥物如胰島素促泌劑；引起低血糖不良反應的非降糖藥物，如阿司匹林、普萘洛爾等。鑒別要點包括：①相關藥物史；②IAA陰性；③胰島素和C肽水平僅在低血糖時升高，升高幅度低於IAS。

胰島素瘤

IAS與胰島素瘤臨床表現相似，均有胰島素水平升高；IAS胰島素水平明顯高於胰島素瘤，且與C肽水平不匹配；胰島素瘤空腹胰島素水平很少＞100uIU/ml（本例患者為562.8uIU/ml），且與C肽水平相匹配；用藥史、IAA陽性、胰腺影像學檢查陰性可資鑒別。

通過受試者工作曲線（ROC）分析，當血糖≤3.9mmol/L時，區分胰島素瘤和IAS的免疫原性胰島素水平的約登指數最大值出現在72.11uIU/ml（敏感性0.95，特異性0.79）；＜40uIU/ml的患者基本可以診斷胰島素瘤，而＞260uIU/ml的患者基本可以除外胰島素瘤而診斷為IAS。因此，低血糖發作時的血清免疫原性胰島素水平可以用來鑒別胰島素瘤與胰島素自身免疫綜合征。

IAS治療原則

?IAS的治療目的主要是消除IAA，糾正並預防低血糖發作。首先停用可能誘發IAS的藥物，例如外源性胰島素，盡量選擇非胰島素促泌劑或純度高抗原性低的胰島素；

?為預防低血糖，可以少量多餐，飲食以碳水化合物為主。

?多數病情可在1-3個月內逐漸緩解。仍反覆發作者可給予強的松（30-60mg/d）口服，待IAA轉陰後逐漸停葯。

?個別嚴重患者可行血漿置換或免疫抑製劑治療。

老年糖尿病患者是低血糖的高風險人群，應給予高度重視和良好的血糖管理，做到安全達標。導致低血糖的病因十分複雜，在臨床上應該有縝密的臨床思維才能使患者得到及時的診斷和治療。