ASCO 2014：泌尿生殖系統腫瘤研究的前世今生

在 50 年前，泌尿生殖系統腫瘤領域的研究還沒有引起人們重視。因此，沒有什麼主要的研究可供解讀，對於罹患泌尿生殖系統腫瘤的患者而言，也沒有什麼驚人的進步或是陽性結果可供臨床應用。

但是來自於華盛頓大學的 Lange 教授和 Lin 教授仍然發表了本文，旨在討論每一類泌尿生殖系統腫瘤，並將每針對每種腫瘤的不同方面（如診斷和手術），進行探討。雖然，在本文中並不能納入所有的重要的發現，但是仍然能反映一些重要的工作和進展。

睾丸癌

診斷和分期

在 20 世紀 60 年代之前，最初的診斷只能通過觸診和根治性睾丸切除術來明確。在 20 世紀 70 年代後期，睾丸的超聲檢查逐步代替了觸診作為一項可靠的檢測睾丸區實體腫塊的方法。

在 20 世紀 80 年代，對甲胎蛋白（AFP）和人類絨毛膜促性腺激素（hCG）的檢測成為了生殖細胞瘤監測和分期的重要血清學標記。但是這些標記物在診斷中的作用較為局限。在 20 世紀 70 年代同樣確立了睾丸原位癌的診斷，在晚期腫瘤發展時在對側的睾丸也能發現腫瘤的存在。

手術

到 20 世紀 70 年代，在非精源生殖細胞腫瘤中已經摒棄了放療。研究者對後腹膜淋巴結清掃術進行了細化，並且已有證據證實在少量淋巴結受累的患者中，約有 50% 的患者可通過手術治療來達到治癒，但是這種治癒是以男性失去射精能力作為代價。

在 20 世紀 80 年代，人們開始致力於研究區分控制射精能力的神經，現在，在後腹膜少量淋巴結受累的患者中，約有 90% 的患者在進行了後腹膜淋巴結清掃術後仍能保有射精能力。

隨著化療取得了令人驚異的成功，在後腹膜的殘餘病變進一步減少，胸部則成為了關注的焦點，需要進行所謂的腫瘤細胞殲滅術。這在技術上充滿挑戰，但是在 20 世紀 90 年代技術方法逐漸成熟。

這些改進已經使得能安全的移除包括殘存的病變在內的所有的組織。在一些患者中，仍能保有射精能力。因為幾乎所有的病變都會出現壞死，所以在精原細胞瘤患者中清除殘餘的組織尤為困難。目前，只有對直徑大於 3cm 的組織，並且 PET 高度提示惡性病變時才會清除這些腫塊。

最後，在過去的數年中，開始通過腹腔鏡和機器人的方法來進行後腹膜淋巴結清掃術，這些技術仍在進一步的研究中。

化療

睾丸腫瘤的化療歷史約為 50 年，這是在腫瘤學中取得的主要進展之一。在 20 世紀 60 年代，在放線菌素 D、苯丁酸氮芥和甲氨蝶呤治療後會出現一些治療反應。在 20 世紀 60 年代早期，在德克薩斯大學 MD Anderson 腫瘤中心的研究團隊應用長春新鹼和博來黴素對睾丸癌患者進行治療，有 40% 的患者可達到完全緩解。

在 1977 年，Einhorn 等在該方案上增加了順鉑，由此進一步增加了到達完全緩解的患者的比例。

在 20 世紀 80 年代，依託泊甙代替了硫酸長春鹼，治療方案演變成為博來黴素、依託泊甙和順鉑，該方案在很多地區成為了標準治療方案。同時，其他的一些研究者也開展了新的治療策略（主要是 Sloan Kettering 紀念腫瘤中心的研究團隊），逐漸演變成由依託泊甙和順鉑組成的雙製劑方案。

此後，在後腹膜外仍存在轉移病灶的患者能被分類為低危、中危和高危組。在 20 世紀 90 年代和 21 世紀早期，隨機對照研究反應出在低危和中危組患者中，依託泊甙聯合順鉑或博來黴素、依託泊甙和順鉑方案是有效的方案，治癒率可達 90%。在 21 世紀，大劑量的治療方案和幹細胞治療顯示出潛在的治療效果，但缺乏證據支持。

在 20 世紀 80 年代，研究者發現在淋巴結陽性的患者中，在進行了後腹膜淋巴結清掃術後繼續 2 個療程的博來黴素、依託泊甙和順鉑方案，幾乎能治癒上述患者，因此，可作為繼續觀察和 3 療程治療的替代。因此，在 I 期的患者中，研究者開始探究積極的隨訪對患者的影響，由此建立了 I 期低危組和 I 期高危組。

在 21 世紀早期，存在的一種共識是低危組的患者可通過影像學和血清標誌物進行隨訪觀察。進一步的隨機對照研究則提示對於 I 期高危組的所有受試者通過一個療程或兩個療程的化療來治療，對於疾病複發的受試者可通過積極的隨訪和化療來處理。

在美國，研究者們越來越關注治療後期所出現的心血管併發症、神經系統併發症和代謝性併發症，因此，積極的隨訪已經成為一項主要的處理方法。有些研究者提出了進行包括後腹膜淋巴結清掃在內的方案來減少化療的應用。

放療

到 20 世紀 60 年代為止，放療的應用僅局限於單純的精原細胞瘤患者中。由於化療對精原細胞瘤療效極佳，因此胸部放射治療被擯棄，後腹膜區域被縮小。此外，研究者將放療的劑量限制在 3000Gy 以下，也僅用於疾病分期在 I 期和 II 期的患者中。

然而，到了 20 世紀 90 年代早期，數個研究小組在進行了精原細胞瘤睾丸切除術後開始對患者進行積極監測。一般而言，約有 80% 至 85% 的患者在進行了睾丸切除術後不再需要進一步的治療，如果患者出現轉移病灶，那麼應用放療或化療是非常安全的治療方法。

目前在絕大部分的國家中都將積極隨訪監測作為主要的治療方案。

前列腺癌

診斷和分期

在 20 世紀 60 年代和 20 世紀 70 年代早期，診斷的主要方法是數字化直腸檢查和針刺活檢，因此，很高比例的男性患者在疾病晚期才得到確診。到 20 世紀 70 年代，Gleason 分級系統問世並得到廣泛採納。在 20 世紀 80 年代，有三件事發生了變化，詳述如下：

首先是彈簧式活檢槍的出現使得患者在活檢時的痛苦減少並使得活檢富有成效，同時併發症也少。

此外，經直腸超聲檢查的出現是另一項革新。在最初活檢的範圍僅局限於「可能的」陰影區，但是逐漸轉向 Stamey 程序，活檢在前列腺的 1 至 6 個核心內進行，之後在 21 世紀初期，開展至 12 至 14 個核心，現在在一些患者中增加至 30 個或以上。

第三個變化是開展前列腺特異性抗原的篩查。在 20 世紀 70 年代其首先是作為前列腺細胞特異蛋白被發現的，但是直到 20 世紀 80 年代前列腺特異性抗原才得到廣泛應用。

現在我們知道在初始局部治療後 PSA 是進行監測持久性和 / 或病情進展的良好的標記物，因為此時患者仍然處於激素敏感狀態。在對去勢治療抵抗的患者中，PSA 也是一種很好的標記物（但非完美）。

該標記物對診斷的價值比較複雜，原因如下：雖然在腫瘤患者中 PSA 更多，但是腫瘤細胞通常產生的較正常細胞少。因此，如果 PSA 處於一個較低的水平（如 < 10ng/mL），那麼 PSA 診斷的精確性就降低了。

在 21 世紀時，很多人的意見是如果 PSA 的閾值範圍是 4.0ng/mL 至 2.5 或 3.0ng/mL，那麼此時可進行活檢來進一步診斷。因為即使當 PSA 的水平較低時，也有腫瘤存在的可能。

由於篇幅關係，我們不能進一步討論其他的腫瘤標誌物（如 fPSA 和 PCA3 等），但這些腫瘤標誌物也有助於增加活檢的準確性和 / 或減少活檢的部位。

在診斷和局部治療方面所取得的進步增加了對於早期診斷和篩查方法的渴求。在 1998 年，D』Amico 等根據 PSA、數字直腸檢查和 Gleason 分級將患者分為低危、中危和高危組。在 2000 年，研究者們設計了治療前模型以估計在手術或放療後可能存在的後續風險。現在一系列的分子模型進行進一步的分析來增加診斷後風險評估的準確性。

前列腺癌的篩查始於北美和歐洲，尤其是在美國 FDA 在 1984 年批准 PSA 用於前列腺癌篩查之後這項工作開展的更為廣泛。在開展了 PSA 篩查後，美國前列腺癌的發病率以每年 25000 例遞增。在調整了年齡之後，死亡率降低了約 25%（每年約 30000），但是對造成上述現象的原因卻是眾說紛紜。

在美國和歐洲進行了一系列的 RCT 研究，這些研究的結果在 2009 年發表。歐洲的研究最為實用，研究結果提示前列腺癌特異性死亡率約降低了 20%。然而，過度診斷和與其並存的發病率卻非常高。

最近美國預防工作組建議不進行篩查，包括美國泌尿學會在內的各種機構也提出了異議。目前，相關的數據提示進行篩查獲益更多，但是在早期診斷上所做出的努力都得到了回報，包括增加教育，以及根據年齡、壽命預期和風險分級來安排篩查。如前所述，目前積極隨訪監測的開展極為廣泛。

局部治療

在 1970 年之前，前列腺癌根治術並不是一個常見的手術，其主要經會陰入路進行，不進行任何盆腔淋巴結清掃。在 20 世紀 80 年代，經由恥骨後的前列腺癌根治術變得更為安全。在 20 世紀 70 年代，研究提示盆腔淋巴結清掃術可以增加分期的準確性。

在 21 世紀，對淋巴結清掃術的分界的擴展意味著更為準確的分期，以及該術式所具有治癒的效果。在過去的 10 年中，在經由恥骨後的前列腺癌根治術中，腹腔鏡和機器人手術代替了開放式手術。

在過去的 50 年中，放療也發生了一系列的變化。在 20 世紀 70 年代，前列腺腔內近距離放療非常流行，但是後來這種治療方式被認定為不合適的。

在 20 世紀 80 年代，採用 TRUS 的方法前列腺腔內近距離放療這種方式又再度流行。這種治療方式改善了治療劑量，同時也增加了患者對治療的耐受性，數年來，時間證明了這種治療技術在腫瘤控制上是合適的。目前，在低危組和中危組患者的放療中，這是一種常用的放療技術。

在 20 世紀 70 年代之前，採用光子雙翼放療是非常流行的治療方式。在未來的 30 年中，隨著設別的改善和影像學和計算機的增強，能更好的進行放療，即使在高達 8000Gy 的治療劑量下也非常安全。這極大的改善了前列腺癌的局部複發率和前列腺癌特異性生存率。

治療中的另一項重大的進步在於在放療前、放療中和放療後增加了雄激素剝奪治療（ADT）。在 1997 年，很多 RCT 研究提示採用 ADT 聯合放療能改善患者的治療獲益，因此根據患者不同的風險分層具有不同組合的治療方案。

其他的局部治療包括 TRUS。包括冷凍和高頻超聲。腫瘤的局部控制和發病率逐年改善，但是這些治療方式在局部治療中的最終地位目前還不甚明確。

採用局部治療針對複發的患者進行治療和預防同樣得到了極大的改善。在進行了根治性前列腺癌手術治療之後，放療是一種安全而有效的治療方式。在 20 世紀 90 年代和 21 世紀早期間進行了數個研究，研究結果提示輔助放療能帶來局部複發的降低，而這種治療方式對於腫瘤特異性生存率的影響卻存在爭議。

此外，放療作為前列腺癌根治術後的一種補充治療是有效的，尤其在於 PSA 水平較低（< 1 ng/mL）的患者中更為明顯，能長久的抑制 PSA 約 40%。

在放療失敗之後，將前列腺癌根治術作為補充治療能有效控制腫瘤，目前在機器人輔助下能很好的完成這一手術。在 21 世紀，在放療失敗後進行冷凍治療也能改善發病率和有效的控制腫瘤。

在 20 世紀 90 年代，在低危組的前列腺癌患者中開始了積極的監測，究其原因是因為來自瑞典的數據提示採用「觀察和等待」的治療方法對局部疾病的控制有令人滿意的結果。此後，隨著低危組的確立，很多研究小組針對積極監測開展了研究。

總體來看，這些研究所納入的患者為體積較低的 Gleason 6 的患者。至今為止研究結果令人滿意，幾乎沒有有害性的證據，約有 50% 的患者仍長期接受積極監測治療。在很多指南中，都推薦進行積極監測隨訪。然而，積極隨訪監測所帶來的一個不足是需要進行一系列的活檢。最近，分子標記模型提示可以幫助改善對需要進行活檢患者的選擇從而降低系列活檢的需要。

系統治療

自從 1940 起，ADT 就成為了主要的系統治療方式，最初是進行雙側睾丸切除術，後來改為口服雌激素如己烯雌酚。Schally 等發現了 GNRH 的結構，之後研發了 GNRH 拮抗劑，RCT 研究證實了這些抑製劑的有效性，與己烯雌酚相比，GNRH 類似物不會增加心血管系統的副反應，因而很快成為了 ADT 治療的主要方式。

此外，由於 PSA，ADT 成為了疾病早期的治療選擇，這促進了間歇性雄激素抑制治療的開展。在 21 世紀，針對上述方案的 RCT 研究的結果各不相同，在疾病早期（非轉移性前列腺癌）中的結果相似，但是在晚期轉移性患者中其優於持續性 ADT 治療。

為了更好的抑制雄激素的作用，在 20 世紀 90 年代開始了抗雄激素治療（氟他胺和比卡魯胺），之後有很多 RCT 研究試圖驗證了他們與 GNRH 類似物聯合治療的效果。研究的結果各不相同，而薈萃分析的結果提示聯合雄激素阻滯治療效果更好。

由於 GNRH 類似物能產生初始睾酮耀斑，在開始治療的早期進行短暫的抗雄激素治療成為了標準的治療方法。在 2009 年，GNRH 拮抗劑也問世了，這些製劑能避免睾酮耀斑的出現，能更快的降低 PSA。但是這些方法在腫瘤控制上是否具有優勢還不甚明確。

腎上腺和雄激素的刺激在前列腺癌發病中所起到的作用向來為人們所重視。在 20 世紀 50 年代和 20 世紀 60 年代，腎上腺切除術在一些 ADT 治療無效的患者中也能起到一定的作用。之後，酮康唑被引入治療，用於傳統 ADT 治療無效的患者。

在 20 世紀 90 年代和 21 世紀，有很多實驗室提供證據提示在對去勢治療抵抗的前列腺癌患者中雄激素軸仍然在運作。在過去的 5 年中，研究者研發了更好的雄激素受體抑製劑（enzalutamide）和酶（能將膽固醇轉化為雄激素）的抑製劑。

RCT 提示這些製劑能延長對去勢治療抵抗的前列腺癌患者的生存期（化療前和化療後）。很多研究者仍然深信在對去勢治療抵抗的前列腺癌患者中雄激素軸能長期運轉，他們寄希望於雄激素軸的阻滯劑能給患者帶來更大的臨床獲益。

在過去的 50 年中，針對前列腺癌所進行的化療也取得了長足的進展。在 1999 年，RCT 提示米托蒽醌聯合強的松能減輕骨痛。在 2004 年，RCT 證實多烯紫杉醇聯合強的松能中度延長患者的生存期，因此這種聯合治療很快成為主流的治療方案。在 2010 年，研究提示在紫杉烷類藥物治療無效的患者中，卡巴他賽能給患者帶來治療獲益。

除了前文所討論的治療方式，還有一些治療方式正在 III 期研究中測試，簡述如下：

Sipuleucel-T 是首個主動免疫治療，研究提示其能延長患者的生存期，但是其在對去勢治療抵抗的前列腺癌患者中的作用還存在爭議。

又如針對骨的靶向治療如唑來膦酸（雙磷酸鹽類藥物）和 denosumab（抑制骨吸收的單克隆抗體），針對上述兩種藥物的 RCT 提示其能緩解骨痛和延緩骨轉移的進展。最近，針對骨的放射性藥物、鐳 -223 似乎能代替鍶和釤。這些製劑是α放射器，具有的骨髓毒性作用較小，2013 年的研究證實其能延長對去勢治療抵抗的前列腺癌患者的生存期。

其他的靶向治療藥物包括 cabozantinib 和 custirsen，目前針對這些藥物的 III 期研究正在進行之中。

尿道上皮癌

診斷、分期和監測

在尿道上皮癌中，最常見的是移行細胞癌。在 20 世紀 90 年代，修訂了移行細胞癌的分類，隨後 WHO 在 2004 年簡化了其分級系統：極低級別、低至高級別和高級別。在 20 世紀 60 年代晚期，研究者描述了尿道上皮原位癌（CIS），之後的數年中 CIS 的自然發展史被逐步揭露。

因此，尿道細胞學得到進一步發展並被廣為接受。自 20 世紀 90 年代起，在膀胱鏡下對可以病變部位進行活檢同時聯合尿道細胞學檢查成為了改善 CIS 檢出率的標準方案。這些發展使得人們能更好的確定淺表性病變的自然史，在 CIS 和高級別 T1 病變上尤其需要膀胱切除術或膀胱內治療。

膀胱鏡檢查仍然是表淺性病變的初始診斷後進行隨訪的必要方法。在 20 世紀 90 年代，因為可用於門診病人的膀胱鏡監測，柔韌易彎性膀胱鏡檢查成為了廣泛應用的檢查方式。在過去的 3 年中，柔韌易彎性膀胱鏡檢查改善了膀胱腫瘤的檢出率，從而可能降低表淺性病變的複發。最後，剛性和柔韌性輸尿管鏡的發展則改善了上尿路 TCC 的診斷和治療。

在 1982 年人們認識到最常見的浸潤肌層的病變在最初應診斷為尿道上皮腫瘤而不是表淺性病變，這一認識的出現促進了對早期診斷甚至篩查的渴求。因此在 21 世紀 90 年代，出現了針對泌尿系統的分子標記物。這些標記物對於診斷和隨訪的價值目前仍在研究之中。

治療

為了降低疾病複發和進展，在 1960 年開始了採用塞替派性膀胱內灌注治療。十年之後，人們發現絲裂黴素 C 的療效更佳。在 1976 年，開始了採用卡介苗進行治療，並且在之後的二十年內建立了將卡介苗作為初始、重複和維持治療的方法。雖然卡介苗能有效預防複發和進展（尤其針對 T1 病變），但是它的作用僅僅表現為延遲而非消除。

膀胱切除術仍然是 T2 或以上的肌肉浸潤性病變的標準的治療方案。從 1960 年起，這一手術方式變得更為安全和有效。在 20 世紀 80 年代，在膀胱切除術的基礎上結合盆腔淋巴結清掃術成為了重要的分期手段，並且這種術式對部分患者有治癒的效果。最近，延伸至主動脈分叉處的淋巴結清掃術對病情分期具有一定價值，對某些患者能帶來治癒的獲益。

在膀胱切除術後行尿流改道最初採用的是不甚理想的輸尿管乙狀結腸吻合術，直至在 Bricker 在 20 世紀 40 年代開始了迴腸分流術，這種術式目前仍然是標準的治療方式。在 20 世紀 80 年代，應用小腸和 / 或大腸節段進行可控性尿流改道。在過去的 3 年中，在腹腔鏡和機器人輔助下進行膀胱切除術成為了一種廣泛應用的術式。

系統治療

在 1985 年之前，幾乎不存在有效的化療方案，直到 Yagoda 等提出了甲氨蝶呤、長春鹼、多柔比星和順鉑（MVAC）的聯合方案，雖然這一方案存在明顯的毒性反應，它仍成為了標準的治療方案。最近，研究者發現，在針對轉移性患者的治療中，吉西他濱聯合順鉑的療效和 MVAC 相似，但毒性反應更小。

但是這種療法在相對健康的患者中是否有效，目前還存在爭議。在過去的數十年中，隨著新輔助化療繼之以放療或膀胱切除術這一方案的實施，小細胞膀胱癌的治癒率得到了增加。最顯著的是，經由 RCT 所證實的在浸潤肌層的非轉移性 TCC 中新輔助化療具有相當的治療價值，因此這種方案被列入了治療指南。

腎細胞癌

診斷、分期和監測

大部分的腎臟腫瘤為腎細胞癌（RCC）。隨著 CT 檢查的普及，腎臟上小的佔位和小 RCC 的發病率增加。在 20 世紀 80 年代後期，Linahan 等描述了 VHL 基因，從而闡明了透明細胞 RCC 的分子旁路，最終引導了靶向治療的發展。

針對遺傳性腎細胞癌的進一步研究幫助定義了其他腎臟上皮腫瘤如乳頭型 I 和 II，以及嫌色細胞瘤。對 RCC 分子旁路的認識有助於完成人類腫瘤基因組計劃。

隨著更多的小腎臟佔位得到確診，研究者發現其中約有 30% 為良性，在對一些小的腎臟佔位進行評價時，經皮活檢和相關的病理診斷成為了一些臨床中心的診療常規。在 21 世紀早期，研究者開始對這些小的佔位進行積極監測。透明細胞 RCC 生長緩慢但持續，其他的佔位可能根本不生長。因此，在一些具有腎臟小佔位性病灶的患者中，主動監測成為了一種治療選擇。

治療

開放性腎癌根治術在 20 世紀 60 年代和 20 世紀 70 年代得到進一步完善。淋巴結清掃擴展至腎門，從而增加了疾病分期的準確性，但是卻不能改善生存期獲益。在 20 世紀 70 年代後期，Novick 等改善了開放式部分腎臟切除術的術式，使其不僅能用於孤立腎患者和腎功能不全者，也能用於存在小的腎臟腫瘤的其他健康患者。對於存在小的腎臟腫瘤的患者，這成為了標準的治療方案。

在過去的 5 年中，無論是在根治性腎臟切除術還是腎臟部分切除術中，腹腔鏡和機器人輔助手術方式都在卓有成效，成為了腎臟腫瘤手術治療的常用術式。

在過去的 10 年中，針對 RCC 的系統治療取得了長足的進步。隨著這種治療方式的建立，雖然 RCC 仍有緩慢的自然消退，RCC 和黑色素瘤成為了免疫研究的主角。

最後，研究者發現雖然大劑量的白介素 2 治療有效但也存在較明顯的毒性反應。自從白介素在 2000 年得到批准應用，一直是晚期病變的治療方案的一部分。在 2001 年一項 RCT 提示在晚期病變患者中，在白介素治療的基礎上增加腎臟斑塊治療對很多患者具有一定作用，目前仍是標準治療的一部分。

以下藥物被批准用於臨床：索拉菲尼（2005）、舒尼替尼 (2006); 西羅莫斯 (2007); 依維莫斯, 貝伐單抗和 pazopanib (in 2009) 和 axitinib (2010)。這些製劑在治療中的地位目前還在評估之中。至今為止，雖然在採用上述製劑治療之後患者對治療存在顯著的反應，並且無進展生存期也增加，但是在總體生存期獲益上尚屬一般。

陰莖癌

在 20 世紀 80 年代後期，針對陰莖癌的分期標準進一步優化，對高危患者所並存的不良徵象的認識也更為深入。同時，腹股溝淋巴結清掃的術式完善，使得清掃術帶來的併發症進一步減少。

因此，在高級別 T1 和 T2 患者中，原先採用的方法是對腹股溝淋巴結進行隨訪觀察，現在則直接在早期就進行腹股溝淋巴結清掃術。之後，只有在那些存在明顯的腹股溝淋巴結受累的患者中，才進行髂淋巴結清掃術。最近，在機器人輔助下進一步改善了陰莖癌的診斷和治療。

自從 1985 年起就開始了陰莖成形術，最早採用的是 Mohs 的治療技術，之後則出現了更為複雜的成形術。在 1977 年和 1980 年，研究者發現博來黴素、甲氨蝶呤和順鉑作為單製劑治療有效。

最近，異環磷醯胺、多烯紫杉醇和吉西他濱不僅用於轉移性患者，也作為新輔助治療和輔助治療的一個重要的組成部分。患者對治療的客觀緩解率為 50%

回顧

在過去的 50 年中，在泌尿生殖系統腫瘤領域取得了重大的研究進展，在過去的 20 年中，這種進展尤為顯著。在睾丸腫瘤患者中，所取得進展所帶來的患者生存率的改善和生活質量的改善是其他腫瘤難以比擬的。在膀胱腫瘤中所取得的進展雖然尚顯蒼白，但是在現今的分子學時代有望取得更大的突破。這一領域越來越受到臨床醫師的關注。這些因素共同作用使得泌尿生殖系統腫瘤領域在未來能取得更大的進步。

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編輯： 蓉蓉