《Science》刊發癌症早期檢測重大突破，絕症迎來預測之道_【快資訊】

「死神」癌症向來使人聞之色變，一直以來，人類都在探索擁有一種能在身體出現異常狀況之前就能檢測出癌症的方法，現如今，一種通過抽血就能判斷你的身體是否潛伏著腫瘤、並且能定位出潛伏腫瘤位置的便捷檢測方法即將成為現實，而且它成本低廉，可能只需要花費你 500美元。

圖丨雖然腫瘤 DNA在血液中的比例還不到0.1%，但科學家們仍希望通過這個微小的信號實現癌症的非侵入性診斷。

1月 18日，約翰·霍普金斯大學坎莫爾癌症研究中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)的腫瘤學家和轉化遺傳學部主任 Nickolas Papadopoulos領導的研究小組在《科學》雜誌上發布了一種基於ctDNA(循環腫瘤DNA)和蛋白質生物標記物組合分析的新型血液檢測方法。這種檢測方法能夠正確檢測出 8種最常見的癌症，其中對於卵巢癌，其靈敏度達到了 98%。(靈敏度:正確檢測出癌症的概率)

圖丨8種癌症檢測的靈敏度(從左至右:卵巢癌，肝癌，胃癌，胰腺癌，食道癌，腸癌，肺癌和乳腺癌)

這種新型檢測方法將可能是液體活組織檢測技術領域內的一大進步，它僅憑你的血液樣本就能在你覺得身體不適之前、或者發現腫瘤瘤體之前檢測出癌症。這其中的意義非常重大，因為早期癌症在沒有擴散之前一般都能被治癒。液體活檢技術也被《麻省理工科技評論》雜誌評為「2015年度十大突破技術( Breakthrough Technologies 2015)」，上榜理由為「快速、簡便的癌症血液檢測方法」。

這種新型檢測方法稱為「CancerSEEK」。在對 CancerSEEK進行設計時，團隊通過收益遞減原理確定 CancerSEEK檢測中使用的 DNA鹼基最佳數量。之後，他們應用由 JHU科學家開發的 Safe-Sequencing系統(Safe-SeqS)，從而能夠有效利用血漿中的少量 ctDNA。除此之外，他們還將從血漿中回收的總DNA分成多個等份進行獨立測序，減少了每個測序孔中的DNA分子數量，但每個測序孔中突變分子的檢出比例得以增加，這就意味著樣本中的突變體更容易被發現。

以上是 CancerSEEK關於ctDNA的檢測部分，另一部分內容則是蛋白質生物標誌物檢測。由於大多數早期腫瘤不釋放ctDNA，團隊進而研究了血漿樣本中的蛋白質生物標誌物，他們發現，8種蛋白質可在單一免疫分析平台上區分癌症患者與健康對照者。

※ 8種蛋白質:癌抗原125，癌胚抗原，癌抗原19-9，催乳素，肝細胞生長因子，骨橋蛋白，過氧化物酶和金屬蛋白酶1組織抑製劑。

最終，研究人員利用這種方法檢測了來自 1005人的血液樣本，這些人先前被診斷為患有存在於卵巢、肝臟、胃、胰腺、食管、結腸直腸、肺或乳腺等中的癌症。研究人員的目的在於找到和上述 8種癌症有關的蛋白質，以及相關的 16種基因突變。

研究人員發現，這種新型檢測方法對卵巢癌診斷的效果最好，它在測試中識別出了 98%的卵巢癌病例，並且正確地識別出了三分之一的乳腺癌病例以及大約 70%的胰腺癌病例(胰腺癌現在可是非常難檢測出的)。最後，研究人員還對這種檢測方法的特異度進行了測試。他們對 812名明顯健康的人進行了這種檢測方法，其中只有 7人的結果為陽性。可見其特異度還是非常高的。

圖丨CancerSEEK檢測

正如前面多提到，這種檢測方法還能判斷出癌症所處身體的部位。這是因為，研究人員訓練了一種機器學習演算法來找出血液樣本的信息與癌症所處部位之間的關聯性。在測試中，這種演算法的正確識別率達到 83%。

雖然這種新型檢測方法還沒有被投入商業使用，但是它將被用於對 5萬名處於退休年齡的、且沒有癌症病史的女性進行檢測。這其實是一項與 Geisinger Health System醫療機構合作的、投入 5千萬美元的、歷時 5年的研究項目的一部分。

「我們相信這種新型檢測方法以後將會被公眾所接受，」Nickolas Papadopoulos表示。「這種檢測方法對你沒有損傷，因為它針對的是你的血液樣本。」

圖丨約翰·霍普金斯大學坎莫爾癌症研究中心腫瘤學家和轉化遺傳學部主任 Nickolas Papadopoulos

「我認為，我們最終將能找到一種能在發現腫瘤瘤體、或者察覺身體異常之前就能檢測出癌症的方法，」美國癌症協會的副首席醫療官 Len Lichtenfeld評論道。不過，Lichtenfeld又提醒道，研究人員還得提高血液檢測方法的特異度，不然萬一錯了的話，它就會給原本健康的人帶來心理陰影。

當然，這項最新的研究成果也只是眾多正在研發的「液體活檢(liquid biopsies)」試驗之一。所謂「液體活檢」，是一種利用血液、尿液等人體體液作為樣本來源檢測、獲取相關疾病信息的技術，作為體外診斷的一個分支，液體活檢的一個重要應用方向就是癌症檢測。

圖丨液體活檢簡要流程

不過，包括這一研究在內的大多數已發表的研究都集中在測量和監測晚期腫瘤階段。少數液體活檢甚至獲批用於輔助腫瘤與靶向藥物的匹配。但是，人們夢想研發一種簡便的血液試驗，通過驗血就能確切診斷出貌似健康的人們是否患有實體腫瘤。

循環癌症生物標誌物(無論是質量還是數量，循環腫瘤 DNA占血液的 0.1%以下)的稀缺性使得這一願望已經停滯了數十年。但現在，靈敏的化驗和計算平台正推動著生物標誌物的發現並用更好的方法來測量這些標誌物，從而吸引了一批資金充足的初創企業進入該領域。

例如，2016年，全球最大的測序公司--Illumina拆分出一家名為 Grail的公司。這家公司的使命就是「在能被治癒的早期發現癌症的蹤跡。」去年，這一雄心勃勃的目標得到了 12億美元的風投資金支持，該計劃旨在資助大規模、基於人群的臨床研究，並優化其靈敏的測序技術。之所以企業界現在這麼看好液體活組織檢測技術，是因為這種技術不會像物理化學檢測方法那樣對被檢測者的身體有一定程度的損害。

Grail公司目前還沒有發布過任何實際的數據，其網站只為去年發表在《細胞》雜誌上的評論打了廣告。而它在本領域的主要競爭對手，機器學習初創公司 Freenome也還沒有發布任何數據。

去年三月，安德森·霍洛維茨(Andreessen Horowitz)領導的這家僅僅成立了三年的公司獲得了 6500萬美元的首輪投資。Freenome的目光並不局限於腫瘤細胞留下的「遺傳碎屑」--它還能夠捕獲血液中的其它疾病特徵，如免疫系統為響應腫瘤微環境而做出的改變。

當然，Freenome公司對這種測試究竟如何運作諱莫如深。「底牌要最後再亮」。該投資公司的生物資產負責人、安德森的合伙人維吉·派德(Vijay Pande)表示:「發表文章表明你的注意力並不在創立公司上。」即便如此，他確實希望，Freenome在第一次進入市場之前，能夠在同行評議的期刊上發表文章。

但是，患病的可能是任何人。為了評估這些血液篩查的效果，成千上萬的患者都要接受檢查--然後研究人員還要等待他們中真的有一些人患上癌症。這不僅是檢測其預知能力的唯一辦法，也是一個確定患者預後是否得到改善方法。目前，可用的非侵入性篩查測試(針對乳腺癌的乳房 X線照相術、針對前列腺癌的蛋白質測量試驗)都有其自身局限性。誤診不僅讓患者在治療上浪費了時間和金錢，還負擔了不必要的心理壓力。

達納法貝爾癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)胸部腫瘤學家、哈佛醫學院教授傑夫·奧克斯納德(Geoff Oxnard)說，液體活檢很可能會受到同樣的爭議。他經常使用達納法貝爾研究所開發的單基因液體活檢技術來得出，哪些藥物是肺癌患者的最佳選擇。

但是，有一天，癌症早期檢查會成為醫生常規檢查的一部分嗎?「不會的。」他說。「我認為這些試驗會幫助我們更好地了解一些病人的患癌風險，這些病人的家庭成員中已經有人患有癌症或者這些病人在掃描檢查中已經發現了某種疾病。但我認為我們不能把液體活檢看作診斷癌症的靈丹妙藥。歸根結底，它也只是個捷徑而已。」

圖丨達納法貝爾癌症研究所

不過，奧克斯納德指出，Papadopoulos的試驗是向前邁出的重要一步。首先，要確定腫瘤發生的位置。這是液體活檢的一大局限。是的，你發現了癌症，但接下來要做什麼呢?腫瘤在哪裡呢?大部分突變不會顯示位置信息。但是通過在其機器學習模型中測量 31種額外的蛋白質，約翰·霍普金斯大學的研究小組在第一次嘗試時，就能夠正確識別 80%的大腸癌、胰腺癌和卵巢癌患者的癌變組織。

另外，要考慮成本。Papadopoulos估計，這個試驗可能會被商業化，價格大概在 500美元左右，現有的篩查試驗僅僅尋找單個基因，而依靠超深度測序的癌症檢測方法則可能會提高現有篩查試驗的成本。「這對其領域意義非凡，並且保證了這些分析可以在臨床上變為現實。」約翰·霍普金斯大學的組織學家、Papadopoulos的同事維克多·威爾克斯庫(Victor Velculescu)說。他同樣研發液體活檢技術，但沒有參與《科學》雜誌的研究。

圖丨約翰·霍普金斯大學的組織學家維克多·威爾克斯庫(Victor Velculescu)

自從把巴爾的摩變成了自己的液體活檢中心後，他們兩個就展開了圈地友誼賽。最近，兩位研究人員創立了自己的診斷公司來進一步開發自己的早期檢測技術平台。

本月早些時候，威爾克斯庫的私人基因組診斷公司--獲得製藥業巨頭百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)的第二輪融資，其金額是 7500萬美元。這使得它的融資總額達到了 9900萬美元，可以與同領域中一些知名的同行相提並論，給市場競爭增添了更多變數。無論結果如何，病人都是最終的受益人。

「即使現在還有 50%的癌症我們還沒有辦法篩選出來，但是仍然有 50%的病人在一期的時候就可以接受治療，這時候他們還有機會，」Papadopoulos說。「它並不一定很完美，但是仍然能救人性命。」