抗NMDA受體腦炎介紹

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抗NMDA受體腦炎

抗NMDA受體腦炎(anti—NMDA receptor encephalitis)是由Vitaliani等(2005)發現，是一種與NMDA受體相關且對治療有良好反應的腦炎，屬於副腫瘤性邊緣葉腦炎，受累的患者均為年輕女性，伴有良性畸胎瘤，並發現一種主要在海馬神經元細胞膜上表達的不明抗原。這種腦炎臨床表現嚴重，具有潛在是致死性，患者常需要長期的重症監護支持，但在腫瘤切除和免疫治療後多數患者最終可以康復。2007年Dalmau等在該病患者發現了抗海馬和前額葉神經細胞膜表達的NMDA受體抗體，並提出自身免疫性抗NMDA受體腦炎的診斷。

一、病因和病理

1．病因 NMDA(N一甲基一D一天冬氨酸)受體由NR1、NR2和NR3等三種亞單位構成。在哺乳類動物的神經組織內，功能性NMDA受體至少含有一個NR1和一個NR2亞單位。NMDA受體的重要作用包括凋節突觸傳遞、觸發突觸重塑以及參與學習記憶等。其功能障礙與腦發育、精神行為異常、藥物成癮、神經退行性變等有關。NMDA受體在興奮性毒性過程中也具有重要作用，由於谷氨酸過量釋放引起NMDA受體的過度激活，細胞內鈣離子超載，最終可導致神經元死亡。因此，中樞性通氣不足是抗NMDA受體腦炎一個重要的臨床特徵。Dalmau等研究發現，腦脊液抗NMDA受體抗體滴度較血清中滴度高，提示抗體在鞘內合成，患者自身抗體的主要靶點是NR1／NR2B異構體(Dalmau et al 2007，Florance et al 2009)。

2．病理 軟腦膜少量炎細胞浸潤，可出現顳葉及海馬顯著萎縮，海馬CA1區或CA4區錐體神經元脫失，合併廣泛膠質增生、小膠質細胞增生以及IgG沉積，T細胞浸潤不明顯。

二、臨床表現

1．本病在年輕女性中多見，約佔91％，但可見於任何年齡段(4～76歲)，成人發病的中位數年齡為23歲。59％的本病患者伴有腫瘤，大部分為成熟型卵巢畸胎瘤，偶為縱隔畸胎瘤、睾丸畸胎瘤，或者小細胞肺癌或神經母細胞瘤等，也有部分患者未發現罹患腫瘤。多數病例是在出現神經癥狀3周至4個月後發現腫瘤，無腫瘤的或者可能與隨訪時間不夠長或尋找原發腫瘤的輔助檢查手段不足有關。

2．發病之初患者可有發熱、頭痛、咳嗽、乏力等病毒感染樣前驅癥狀。所有的患者都出現精神癥狀或行為異常，88％的患者出現意識水平下降，某些患者可出現短時記憶喪失。患者很快出現意識障礙，常處於無應答狀態。多數患者(約76％)在發病3周內出現癇性發作，可出現任何類型，以全面強直陣攣性發作最常見，其次為複雜部分性發作。有些患者出現運動障礙，最常見口面部不自主運動，做怪相，下頜強制性張開閉合，類似咀嚼樣動作，還可出現手足徐動、肌陣攣和肌震顫和失張力等。

3．患者經常出現低通氣，需氣管插管和呼吸機輔助呼吸；以及自主神經功能紊亂等表現。

4．輔助檢查

(1)血清和腦脊液的抗NMDA受體抗體檢測為特異性檢查，患者外周血及CSF中可檢測到抗NMDA受體的抗體。伴有腫瘤的患者的抗體滴度較無腫瘤者高，且與癥狀的嚴重程度相關，癥狀改善後抗體滴度平行降低，未改善者抗體滴度持續性增高。

(2)常規的血清學檢查通常無特異性，腫瘤標誌物亦無明顯的異常，極少數患者出現CEA、CA125和AFP升高。血清和腦脊液相關病原學、風濕免疫性疾病、甲狀腺自身抗體以及副腫瘤綜合征的相關檢查均為陰性。

(3)腦脊液常規及生化檢查無特異性，可有炎性改變，多為淋巴細胞增多，部分可見蛋白增高，糖及氯化物正常，偶可見寡克隆帶。

(4)腦部MRI的所見沒有特異性，但一半以上(約55％)的患者可見FLAIR或T2WI的異常信號，部分患者可出現大腦皮質、腦膜表面或基底節輕度或暫時性強化。

(5)EEG可見額顳部慢波或δ波，但無特異性。

(6)女性患者胸腹部、盆腔CT和超聲最常見為卵巢畸胎瘤(ovary teratoma)。

5．典型病例Kruer等(2010)報道一例15歲女孩的抗NMDA受體腦炎，臨床表現頗似血清陰性的視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)，出現頭痛、畏光、複雜部分性發作和以反應遲鈍為主的腦病。

腦活檢(來自額葉對比劑強化病變)顯示：(G)血管周圍浸潤伴反應性小膠質細胞增生(microgliosis)；(H)由浸潤的淋巴細胞和巨噬細胞介導的廣泛實質性破壞不伴選擇性脫髓鞘；(I)顯著的混合性血管周圍浸潤，包括巨噬細胞、T一及B一淋巴細胞，伴不常見的嗜中性細胞和罕見的嗜酸性細胞。

免疫印跡(Western blot)(J)顯示CSF中寡克隆帶。骨盆MRI的T2WI顯示右側卵巢腫塊，病理證實為畸胎瘤。

三、診斷及鑒別診斷

1．診斷抗NMDA受體腦炎目前尚無統一的診斷標準。對於年輕女性患者，具有特徵性的臨床表現，例如新發生顯著的精神癥狀，伴隨癇性發作、記憶喪失和意識水平降低，伴發熱，甚至出現中樞性通氣不足，應想到這種副腫瘤性疾病的可能。應儘快查找腫瘤，特別是伴發的卵巢畸胎瘤，檢測腦脊液和(或)血清抗NMDA受體抗體陽性即可明確診斷。

2．鑒別診斷

(1)中樞神經系統感染性疾病：首先需要與單純皰疹病毒(HSV)性腦炎鑒別。HSV性腦炎起病更急，也常有發熱、局灶性神經功能缺失癥狀以及進行性意識水平下降，腦部MRI顯示顳葉病變範圍更廣並可有出血性改變，腦脊液可發現HSV病毒學證據。若患者暫時不能排除HSV性腦炎的可能，則需要使用更昔洛韋等抗病毒治療。

(2)代謝性腦病或原發性精神障礙：邊緣葉腦炎有時與繼發於代謝性或中毒性腦病的急性意識障礙很難鑒別。精神行為異常在邊緣葉腦炎中很常見，因此這些患者常被誤診為精神疾病，精神癥狀尚可掩蓋短時的記憶損害。腦脊液炎性改變、MRI顯示顳葉內側病變、腦電圖局灶異常以及抗NMDA受體抗體陽性可能有助於鑒別。

(3)橋本腦病(Hashimoto encephalopathy)：是一種對激素治療反應敏感的腦病，其血清和腦脊液中存在高滴度的抗甲狀腺抗體。典型臨床表現包括嗜睡、意識模糊、昏迷、震顫和肌陣攣，提示瀰漫性皮質功能障礙而不是邊緣葉腦病。腦脊液檢查細胞數多正常，但蛋白可升高，有時可見寡克隆區帶。腦部MRI無特異的表現，50％的患者可出現瀰漫性腦萎縮、白質異常和局灶性皮質損害等。

四、治 療

抗NMDA受體腦炎患者一旦發現腫瘤應儘早切除，同時聯合應用免疫治療對改善患者的癥狀以及最終康復都很重要(Dalmau et al 2007)。

免疫治療包括皮質類固醇靜脈滴注、血漿置換療法、免疫球蛋白靜脈滴注(IVIg)等。有研究發現，僅給予抗NMDA受體腦炎患者免疫治療也有可能恢復，但重症監護和通氣支持的時間顯著延長(6～9個月)，而腫瘤切除聯合免疫治療的患者通氣支持時間平均為12周。

五、預 後

儘管抗NMDA受體腦炎的臨床癥狀很嚴重，但較其他類型的副腫瘤性腦炎預後好。Dahnau等研究表明，大多數(75％)的患者完全康復或僅遺留輕微的殘疾，少數患者有嚴重致殘或導致死亡。伴發腫瘤且在神經疾病出現的最初4個月內切除的患者預後較好。85％的輕微殘障或最終基本康復的患者存在額葉功能失調的表現，包括注意力渙散、計劃性降低、衝動和行為失控等，27％有明顯睡眠障礙，包括睡眠過度和睡眠顛倒。15％患者可發生1～3次腦炎複發，早期腫瘤切除患者複發率比晚些切除或無腫瘤者少見。

抗NMDA受體腦炎代表一種自身免疫性疾病的新類型，經常是副腫瘤性、可治性，且能用血清學方法診斷的疾病。本病臨床癥狀改善較緩慢，出現中樞性通氣不足並不一定代表疾病的惡化，但患者經常需要延長通氣支持的時間。

王維治主編.神經系統脫髓鞘疾病.人民衛生出版社,2011.12.252