如何識別抗生素不良反應

如何識別抗生素不良反應 住院患者中有7% 以上是由藥物不良反應所致，而其中16%以上的不良反應牽涉到抗生素。某些由抗生素引起的反應在給葯後不久即出現，甚至患者還在急診科時就表現出來了。這些不良反應包括過敏反應、心律失常、內分泌異常、藥物間相互作用和皮疹。正確識別所有的不良反應並給予恰當的治療是很必要的。解放軍長征醫院南京分院外科曹水江 在這裡，我們將討論可能在急診科出現或引起急診的抗生素嚴重反應的病理生理學及其表現。 抗生素，特別是青黴素類和磺胺類藥物，最易引起過敏反應。這些反應是由四種不同的免疫機制引起的：I 型或速髮型超敏反應；II型或細胞毒性反應；III型或延遲性免疫複合物損傷型反應以及4型或細胞介導超敏反應。速髮型超敏反應 抗生素的過敏反應可能很突然甚至威脅生命。I 型超敏反應經常在使用抗生素後1小時內出現，但在極少數病例身上可能在1天或更長之後出現。抗原和已形成的免疫球蛋白E（IgE）抗體相互作用，結果會引起組胺釋放和其他炎症介質釋放，導致蕁麻疹、血管性水腫、和過敏反應事件。 蕁麻疹表現為直徑大約在1到2厘米的水腫性丘疹或斑塊，通常會很癢。皮損呈全身性、左右對稱。血管性水腫表現為皮下組織腫脹，通常出現在手掌、腳掌、或眶周、口周區域，一般不癢。兩種情況均是由毛細血管滲漏引起的：蕁麻疹由表皮滲漏引起，而血管性水腫由深層表皮組織和皮下組織滲漏引起。通常情況下，蕁麻疹和血管性水腫會同時出現。過敏性反應每年大約導致500例患者死亡。當蕁麻疹和血管性水腫發展到會引起吞咽困難、支氣管狹窄、和上呼吸道堵塞的階段時，就會出現死亡。低血壓和心血管性虛脫是過敏性休克的標誌。這些全身性反應被認為是由毛細血管滲漏增加（毛細血管滲透性升高）和血管內血容量不足引起的。抗生素類藥物引發過敏性反應的幾率約為1:5000，但這些反應並非都是致命的。最常報道的過敏性反應出現在使用青黴素之後，但使用頭孢菌素類、磺胺類藥物也會出現過敏反應，還有一些更不常見的其他抗生素藥物。細胞毒性反應 紅細胞(RBCs)和腎臟間質細胞表面本有抗原附著其上，而當IgG或IgM抗體粘附其上時，就會引發這類反應。該反應引發的補體激活級聯反應會導致細胞溶解。間質性腎炎是一種II型過敏反應，通常與抗生素使用有關。其誘發因素通常是青黴素類或磺胺類藥物。癥狀可能在開始使用致敏藥物之後數天到數周出現，包括嗜曙紅細胞增多、嗜酸細胞尿、血尿、蛋白尿。患者可能會出現腎功能下降以及相應的血清尿素氮和肌酐水平升高的癥狀。停葯後患者通常會很快康復。細胞毒性反應的其他表現形式有血小板減少和溶血性貧血。延遲、免疫複合物損傷型反應 IgG或IgM抗體與抗原形成一種循環複合物，誘導補體複合物形成並進入皮膚、腎、和關節的小血管中，從而引發炎症，此時便會出現這一類型的反應。血清病是III型反應的一種，它通常出現在給葯後7到10天出現，並引發蕁麻疹和血管性水腫，伴隨發熱、關節痛、肌痛、和隆起性紫癜。通常情況下，在泛發之前，紅斑會首先出現在手指、腳趾和手。青黴素、磺胺類藥物、以及喹諾酮類藥物是最常見的引起這些反應的誘發因素。細胞介導的超敏反應這類反應的發生原理是，T淋巴細胞與抗原發生交聯反應，細胞因子被釋放並吸引其他的免疫細胞，從而引起局部組織炎症。接觸性皮炎屬於一種IV型過敏反應。這類反應出現在局部應用抗生素時；局部使用β-內醯胺抗生素極易引起IV型過敏反應，因此此類藥物從未局部使用。β-內醯胺過敏反應 大約10%的患者稱對青黴素過敏，但實際上通過皮試證實只有1% 到2%的患者是真正的過敏反應。那麼急診醫師應該如何恰當的給那些聲稱青黴素過敏的患者使用抗生素呢？患者使用抗生素之後可能會出現各種反應，但實際上有可能威脅生命的、IgE介導的I型過敏反應才是最值得注意的。某些非IgE介導的I型過敏反應同樣可能使患者很虛弱，因此比較禁忌反覆使用抗生素或可能與抗生素髮生交叉反應的藥物。β-內醯胺所致的史-約綜合征(SJS) 和中毒性表皮壞死性松解症(TEN) 是β-內醯胺藥物的使用禁忌症。但單獨出現的、特別是抗生素使用72小時以後出現的斑丘疹並非IgE介導的I型反應，而且將來不會出現威脅生命的反應。 要確定患者是否有出現IgE介導過敏反應高風險，就必須對其進行皮試。一次皮試的花費約為17美元，約需40分鐘來完成。在美國，沒有報道過皮試呈陰性的患者對青黴素有過敏性反應的案例。皮試呈陽性的患者對青黴素產生急性過敏反應的幾率為50%到70%。IgE介導的嚴重反應的危險因素包括用藥劑量大以及同時進行的β-阻滯劑療法。患者若有遺傳性過敏症，不會增加其發生不良反應的風險，但他們的反應傾向於更為嚴重。青黴素類和頭孢菌素類藥物之間交叉反應經常出現。對頭孢菌素類藥物的過敏性反應比青黴素要少見得多，但還是有的。對青黴素過敏的患者使用一代頭孢菌素比使用第二和第三代頭孢菌素更容易出現交叉反應。皮試呈陽性的青黴素過敏患者使用頭孢菌素出現交叉反應的幾率為0% 到5.6%。碳青黴烯類抗生素 (美羅培南、亞胺培南)與青黴素的交叉反應性非常強，接近50%，因此不應用於對青黴素過敏的患者。單醯胺菌素類抗生素 (例如氨曲南)與青黴素交叉反應的幾率要低得多，可以安全地用於對青黴素過敏的患者。磺胺類藥物過敏反應 大約 3%的使用磺胺類抗生素的患者會有過敏反應。而艾滋病患者產生過敏反應的幾率高達60%. 含有磺胺基的抗生素曾牽涉在固定型葯疹、蕁麻疹、史-約綜合征(SJS) 和中毒性表皮壞死松解症(TEN)的病例中。有趣的是，最近研究發現，儘管對磺胺類抗生素和對含有磺胺基的非抗生素藥物的過敏性反應是有關聯的，但兩種藥物之間並無直接的交叉反應性。有人認為這種關聯是由於（前者是後者）過敏性反應的誘因，而非直接的交叉反應。 大約10%到15%的美國黑人缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)。這種酶對於輔酶Ⅱ的生成是必需的，而有助於紅細胞抗氧化損傷的谷胱甘肽含量的維持又不能少了輔酶Ⅱ，而此類紅細胞缺乏更易受到氧化應激的損害。硫胺類藥物經常會使缺乏G6PD酶的患者出現氧化應激增強以及隨之而來的溶血，因此這些患者應避免應用。這類反應不屬於過敏反應，而屬於藥物和酶在紅細胞內的直接交叉反應。對缺乏G6PD酶的患者的診斷可以通過定量分析法或在外周血塗片上對海因茨小體進行目測。海因茨小體是血紅蛋白巰基受到損害引起的紅細胞內沉澱的血紅蛋白。皮膚反應 抗生素的皮膚反應涵蓋了從良性的到有潛在生命威脅的整個範圍。據報道，大約2%到3%的住院患者都會對抗生素藥物產生皮膚反應。急診醫師必須能夠迅速識別這些反應的表現並準確判斷其原因和相關的發病率和死亡率。 有一類皮膚反應表現為一種固定型葯疹，通常就出現在每次致病藥物的給藥局部。其損害通常在第一次用藥後1到2周出現，但以後再用藥，損害幾天之內就可能出現。損害表現為圓形或橢圓形的、紅斑的、可能帶有小囊泡的水腫性斑塊；伴隨反應的加劇，通常會有燒灼感或瘙癢感。損害經常出現在面部、外生殖器、和外周部位，如手和腳。致病藥物的持續使用可能導致損害出現在最初發病部位以外的部位。經常被視為固定性葯疹誘因的抗生素包括四環素類、磺胺類和青黴素類藥物。 患者在使用一種新的抗生素之後經常會出現瀰漫性紅斑性斑丘疹。這種反應最容易出現在用藥後72小時，而且它不屬於真正的IgE介導的過敏反應。即使論及患者，這也不能被視為將來使用這些引起反應的藥物的禁忌症。不能因為使用阿莫西林幾天後出現了斑丘疹就禁止以後再使用β-內醯胺類抗生素。多形紅斑，史-約綜合征(SJS) ，中毒性表皮壞死松解症(TEN) 抗生素是比較常見的引發皮膚連續反應的因素之一，這些皮膚反應包括多形紅斑(EM)、SJS、和TEN. 關於這些情況是否是同一疾病過程還是不同的疾病，已有很多的辯論。EM的發病率還是未知，而據估計，SJS的發病率為每年百萬人中1到6例，TEN為每年百萬人中0.4到1.2例。SJS和TEN 通常出現在初次使用誘發藥物1到3周之後，而以後再使用，在幾小時到幾天之內就會出現。 多形紅斑在表現形式上多種多樣，儘管在皮膚癥狀出現之前患者經常表現出不適、發熱、肌痛、關節痛、搔癢的癥狀。大部分情況下，其損害都是斑丘疹的靶病變。斑丘疹發病區域會在24 到48小時內擴大，同時中心區域會變得發紺或微暗。其損害在全身任何部位都可能出現，但最初發病通常是在手腳背部和骨端伸肌面對稱出現，然後擴展到身體的近側區。粘膜受累的情況，通常僅限於口腔，其發生幾率為25%到70% 。通過定義就可知，SJS和TEN累及粘膜較多，而且比EM表現更為嚴重。粘膜的損害可能出現在口腔、支氣管、眼部，尿道和胃腸道。約69%的SJS患者和50% 的TEN患者損害會累及眼部，而EM患者只有 9% 。由表皮剝脫引起的 SJS 和TEN出疹，表現為鬆軟的大水皰，它們在疾病後期會發生融合，導致出現大面積的真皮裸露。當皮膚剪切力引起表皮分離時，就會出現尼氏征陽性。皮膚受累通常會在癥狀開始消退的前四天達到最高峰。SJS和TEN的差別就在於其表皮剝脫的比例：SJS小於10%，而TEN則大於30%. 患者出現表皮剝脫的比例在 10%到30%之間時，則被視為兩種情況的重疊。有這些癥狀的患者可能會出現大量體液丟失並通常需要進燒傷病房進行護理。多項病例對照研究在使用各種藥物進行試驗之後，對發生SJS和EM的風險進行了回顧性評估。在各類抗生素藥物中，含有磺胺基的藥物相對危險度最高，其次是咪唑抗真菌劑、頭孢菌素類、喹諾酮類、氨基青黴素、四環素類、和大環內酯類。有趣的是，在同一項研究中，結構上都與抗細菌磺胺製劑相關的兩類藥物，噻嗪類利尿劑和磺脲類，危險度都不高。QT間期延長與扭轉性室性心動過速 不管是先天還是後天的QT間期延長都會使患者易患多形性室性心動過速 (扭轉性室性心動過速)。藥物是獲得性QT間期延長的一個常見原因。QT間期受心率的影響：心率越低，間期延長越長。為補償心率影響的變化，校正QT間期(QTC)是通過QT間期除以前面的RR間期的平方根(Bazette』s公式)來得出的。這個由心電圖機器自動計算並報告出來。正常的QTC值男性小於430 ms，女性小於450 ms。 QT間期延長的機制是心室肌細胞的動作電位延長，這可能由動作電位第2和第3相外向電流減小或內向電流增加、或二者皆有引起的。動物實驗研究中發現，這樣的動作電位延長之後，可能會引起鄰近的動作電位變形(稱為早期後除極)，而扭轉性室性心動過速的發生就牽涉到這種變形 。 許多抗生素也會導致QT間期延長，包括酮康唑、伊曲康唑、氟喹諾酮類、大環內酯類、噴他脒、和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。大環內酯類抗生素比其他類抗生素引起的QTC 延長比例更大，很可能是由於它們固有的致心律失常能力和對細胞色素P450 (CYP) 酶類的抑制作用。最近的一項研究發現，使用紅霉素的患者由於心臟原因猝死的修正率比其他患者高兩倍；若患者同時使用紅霉素和屬於CYP3A抑製劑的藥物，猝死修正率將升至原來的五倍。 研究發現，過靜脈注射給予高劑量大環內酯類抗生素，會使扭轉型室性心動過速的發生率增加。氮雜大環內酯(如阿奇黴素)何酮內酯類抗菌葯(如泰利黴素)對QT間期的影響最小。甲氧苄啶/磺胺甲噁唑被認為會引起具有特異性MiRP1基因單核苷酸多態性的患者的QTC延長。據估計， 人口1%到2%有這種多態性，這使得他們QTC延長的危險度增加。唑類葯通過抑制CYP3A4 酶致使QT間期延長。酮康唑和伊曲康唑對這種酶的抑制作用比氟康唑更強，因此更容易引發扭轉型室性心動過速。使用氟喹諾酮的患者QT間期延長和心動過速的危險度很低。 對於本身就帶有易使他們QT間期延長的危險因素的患者，尤其是已經在使用一種可能引起QT間期延長的藥物的患者，這些藥物應該慎用。最理想的是，在開始使用一種已知會延長QTC的藥物之前，對所有本身帶有易使他們QT間期延長危險因素的患者進行心電圖檢查。1997年，歐洲醫藥產品專利委員會發表一項聲明，患者使用新葯後，QTC增加30到60 ms 就代表「可能是藥物作用」，增加60 ms以上或QTC超過500 ms ，則「明顯提醒有心動過速的潛在危險」。同樣，最理想的還是在藥物處於穩定狀態時就進行心電圖檢查，但急診醫師通常沒有這種意識。對於一般患者，預測其發展為心律失常的危險度，最佳預測是通過穩定狀態下第一次給葯後的QTC 間期和QT間期基線、鉀濃度、內科疾病 (如器質性心臟病)、以及其它會導致QTC延長的藥物的使用情況。心血管用藥物的研究證明，女性發生藥物性心動過速的危險度相對較高。低血糖和其他藥物間反應 曾有報告顯示，同時使用口服降血糖葯和氟喹諾酮加替沙星的患者出現了持續低血糖。低血糖發病時間是在加替沙星第一次給葯後45分鐘到24小時。所有病例中，常規治療24 到36小時低血糖仍很難糾正。儘管對於使用口服降血糖葯的患者如何使用加替沙星沒有明確的建議，但為這些患者選擇一種不同的氟喹諾酮或不同類的抗生素似乎是很有遠見的。 很多種抗生素會與患者正在使用的藥物發生交叉反應。這些反應會導致很多非預期結果，包括抗生素不良反應，生物利用度改變以及心律失常。每當處方中有新的抗生素時，都應進行核查以確保它不會與其他藥物相互作用。下面的表格列出了常見的抗生素引發的藥物間相互作用的情況。
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