抑鬱症成因新發現——海馬學說，快速起效的治療方法或將面世

　　作者：鄭雲峰　　抑鬱症的本質是什麼？這是一個基礎性問題。無論科學家，還是醫生、患者，都迫切想知道答案。　　但是，由於人類的大腦過於複雜，奧妙無窮，目前全球科學家對大腦的研究還在初級階段，關於抑鬱症的本質問題至今並無定論，還在探索中。　　神經遞質學說並不能完整解釋抑鬱症本質　　先介紹目前較為人所知的神經遞質學說。　　我們知道，神經細胞是通過突觸連接傳遞信號的，而神經信號的傳遞介子是神經遞質。神經遞質從神經細胞的突觸前膜被釋放到突觸間隙，作用到突觸後膜相應的受體上，引起神經細胞動作，從而完成信號的傳遞。在完成信號傳遞任務後，神經遞質會經過代謝過程排出體外，也會有一部分被突觸前膜回收再利用。神經遞質學說就是認為突觸間隙神經遞質濃度不夠導致抑鬱發作，因此治療抑鬱症就要提高神經遞質濃度。　　目前在臨床上治療抑鬱症常用的「新型抗抑鬱葯」，就是根據上述原理研製的。比如最主流的神經遞質5-羥色胺或去甲腎上腺素的選擇性再攝取抑製劑（例如百憂解或文拉法辛等），它們的功能並不是刺激神經遞質分泌，而是通過阻斷這些神經遞質回收再利用的通路，使得已經分泌在神經細胞突觸之間的神經遞質存留的時間更長一些，提升突觸間隙的神經遞質濃度，從而緩解抑鬱症的癥狀。　　那麼，神經遞質濃度上升了，是不是就解決問題了呢？卻不盡然！　　觀察表明，雖然部分患者服用這些新型抗抑鬱藥物後，在一兩天之內，突觸間隙的神經遞質濃度很快就提升了，但是抑鬱症的核心癥狀並沒有隨之立刻得以改善，而通常需要2周以上的時間。這又是為什麼呢？　　新的發現：海馬神經細胞新生和抑鬱相關　　對於這個問題思考，使得對抑鬱症本質的認識有了新的發現。　　2000年獲得諾貝爾生理學或醫學獎的美國神經生物學家 Eric R Kandel，在他的自傳《追尋記憶的痕迹》中寫了這麼一段話：「抑鬱症發病原因的非常重要的證據，來自耶魯的Ronald Duman和哥倫比亞的Rene Hen的工作。他們發現抗抑鬱葯還能夠提升位於海馬體的一個小地方——齒狀回的神經細胞新生能力。雖然大部分神經細胞是不再分裂的，而這部分神經幹細胞卻能夠分裂成不同的神經細胞。在2-3周的時間內，這些細胞融入到了齒狀回的神經網路，這個時間恰好是抗抑鬱葯起效需要的時間。」　　顯然，這些幹細胞的功能非常重要。為了搞清楚這個過程，Hen就用放射線照射一個由應激導致抑鬱症的模型小鼠的齒狀回，以損毀這些幹細胞（這和癌症放療是一個道理，能夠分裂的細胞更容易被放射線損毀——譯者注）。他發現，抗抑鬱葯在這些缺失了幹細胞的小鼠上不再能夠逆轉抑鬱樣行為了。這個發現說明：在某種程度上，抗抑鬱藥物的起效，極有可能是通過激活海馬的神經細胞新生而實現的。　　我們知道，海馬負責學習記憶和情緒情感的調控，這也從另一個角度解釋了抑鬱症的患者為什麼通常會有嚴重的記憶障礙。也許，抑鬱症對大腦的損傷可以通過恢復海馬體生成新的神經細胞的能力而修復。　　這真是個了不起的想法！在未來的幾十年中，對於新一代精神疾病研究者來說，這將是對他們想像力和技能的挑戰。　　提升海馬體功能可緩解壓力造成的大腦損傷　　上述就是目前為止科學界對於抑鬱症的普遍認識。海馬新生神經細胞的能力，受多種因素的影響，這也就是我們防治抑鬱症的靶點所在。來看看這張圖，能夠比較全面地了解抑鬱症致病或治療的相關因素。

　　（該圖片來自論文：Lee et al,Depression research: where are we now? Molecular Brain 2010, 3:8 。圖中左側的英文，對應中文含義依次為：慢性應激、應激響應、下丘腦、垂體、腎上腺、神經損傷；右側依次為：長期的抗抑鬱治療或情緒穩定劑、神經營養因子和其他靶標的轉錄、成年神經發生；下部匯合的部分是海馬體；橙色框是杏仁核、邊緣系統、其他腦區。兩側沒有框的灰色文字，其含義是針對這些靶點可能的干預措施，它們提示了新葯研發的思路）　　左邊這一欄描述抑鬱症發病的通路：首先是慢性應激（通常指壓力，可能來自工作、生活，也可能來自外界的突發事件），它會導致HPA軸的長期過度激活。所謂HPA軸，就是下丘腦-垂體-腎上腺皮質這樣一條通路，HPA軸激活會釋放腎上腺皮質激素，這個過度釋放的腎上腺皮質激素也叫做壓力荷爾蒙，會損傷神經細胞的功能和結構，特別是損傷海馬體的神經細胞。海馬體是大腦中負責學習記憶、負責情緒情感調控的最重要區域，其功能下降會直接導致學習記憶能力的下降、情緒情感調控能力的下降。　　於是，就會出現這樣的結果：通常一件事情，既有正面意義也有負面意義。一般來說，心理健康的人既能看到好的一面，也能看到不好的一面，而海馬體功能下降以後，他可能只看到了壞的一面，持續的自動的負性思維會正反饋強化應激，於是惡性循環。　　那麼，有沒有一部分人只看到好的一面呢？我個人認為也許是有的：臨床上，雙相障礙在躁狂相的時候，病人看到的都是光明，於是就有使不完的無窮的力量！　　繼續看這張圖：右邊的這個綠色的通路，描述了抑鬱症治療的通路：抗抑鬱藥物通過激活神經營養因子或其他有意義的靶點，進一步激活海馬體神經細胞新生的能力，改善了海馬體的功能，從而治療抑鬱症。　　在這張圖上，我們看到了兩處「負號」標記：一處是說壓力本身會破壞神經營養因子的合成與分泌；另一處是說海馬體的功能本身包含了對HPA軸的抑制。　　我們打一個比方：「一朝被蛇咬，十年怕井繩」是一個普遍的現象，生活中類似事情是經常發生的。不過，我們如果海馬體的功能正常，大部分人都會很快判斷那是井繩而不是蛇，於是，恐懼、心跳加快、準備逃跑而肌肉緊張等等現象，就會很快恢復到正常狀態——這就是海馬體的貢獻。如果海馬體損傷，他就會長時間停留在非正常狀態，最後引發抑鬱症。　　總結下來就是：科學家認為抑鬱症是大腦疾病（而不是五臟六腑的疾病），慢性壓力會導致抑鬱症發作；抗抑鬱葯則是通過促進神經營養因子的合成與分泌，促進海馬體神經細胞新生能力的恢復。提升海馬體功能可以緩解壓力造成的損傷，這是抑鬱症治療的機制所在，也是開發抑鬱症新葯的方向。　　上述結論，都是成百上千的研究團隊獨立完成的研究成果積累起來的，有成千上萬的已發表的論文。　　多角度開拓抑鬱症防治新路　　了解這些內容以後，就會明白，抑鬱症為什麼有那麼多的治療方法可以選擇。比如心理治療、運動治療、藥物治療、物理治療等等，它們是從不同的方向和角度，針對抑鬱症發病的不同因素，尋找問題解決方案。　　同時，也許能夠搞清楚，為什麼抑鬱症那麼容易複發？因為壓力是無處不在的。請看以下這張圖片：

　　首先，壓力是客觀存在，但是壓力的感受和應對方式卻因人而異，是千差萬別的。所以，抑鬱症患者要從環境和自身兩個方面找問題，要適應環境、改變自己！讓環境不再給自身帶來壓力，就能最大限度防止復燃複發。　　其次，首次發病後要儘早治好並鞏固療效，這樣就最大限度避免了海馬體在長期的應激環境下的器質性損傷。　　其實，抑鬱症治療也不是特別難。儘管抗抑鬱藥物只能能夠解決70%以上的問題，其餘30%的患者，還可以考慮採用MECT等物理療法來解決問題。因此，可以從多個角度探討防治抑鬱症的辦法。　　目前，全球科學家還在尋找更加有效防治抑鬱症的手段：快速起效的抗抑鬱手段、直接和快速促進海馬體功能提升的手段、能夠長期使用的依從性好副作用少的抗抑鬱手段，等等。　　有兩個好消息與讀者分享：　　其一，美國國立精神衛生研究院最近幾年資助了幾項「快速起效的抑鬱症治療方法」，氯胺酮被發現能夠快速起效。但是，氯胺酮俗稱K粉，其副作用是致幻效果，經常被當做興奮劑濫用，並不適合直接作為抗抑鬱藥物使用。5月初剛剛出版的國際著名學術期刊Nature發表了一篇論文，作者發現氯胺酮快速起效的有效成分是其代謝產物，這種代謝產物沒有原來氯胺酮的副作用。所以，可以期待未來有更好的抗抑鬱葯出現。　　其二，快速起效的抑鬱症治療項目還包括一項LFMS，它是弱強度磁刺激的簡稱。實驗表明，在經歷了一次該方法20分鐘的治療後，處於抑鬱相的雙相障礙患者得到了明顯改善。而獲得同樣的效果，用藥物需要6周，用傳統的經顱磁刺激需要6-10周。著名科學家Steve Paul認為，這是一項有可能改變精神疾病治療領域遊戲規則的技術。　　這種弱強度磁刺激技術，來自於磁共振成像。它基本無副作用，耐受性好，還可以小型化，放在家裡或者辦公室使用，依從性會更好，將是未來更好的抗抑鬱手段，值得期待。　　國內也有同類技術和產品正在進行深入科學研究，並且已經在一些臨床試驗中證明了抗抑鬱療效。一些患者治療後，其腦源性神經營養因子含量提升了。基礎研究也發現，實驗動物的海馬神經細胞新生能力得以提升。該產品還獲得了中國、美國、日本、韓國、印度的發明專利，雖然目前還只能用於改善睡眠，但可以期待，經過大樣本的臨床試驗和醫療器械註冊，最終會推向市場，在抑鬱症防治上發揮重要作用。　　參考文獻：　　1.Lee et al, Depression research: where are we now? Molecular Brain 2010, 3:8，　　2. Zanos, P.et al.NMDAR inhibition-independent antidepressantactions of ketamine metabolites.doi:10.1038/nature17998　　3. Michael L Rohan et al, RapidMood-Elevating Effects of Low Field Magnetic Stimulation in Depression. BIOLPSYCHIATRY 2014;76:186–193　　4. Zhang et al. Deep-brain magneticstimulation promotes adult hippocampal neurogenesis and alleviatesstress-related behaviors in mouse models for neuropsychiatric disorders.Molecular Brain 2014, 7:11　　5. 肖樂 等， 深部經顱磁刺激對難治性抑鬱症患者的療效及對血清腦源性神經營養因子的影響，臨床精神醫學雜誌 2015年第5卷6期 361-364　　作者介紹：鄭雲峰，1990年畢業於清華大學，近十年來專註於腦健康、腦疾病、腦科學的研究，與中科院、北京腦重大疾病研究院、衛生部北京醫院、首都醫科大學附屬北京安定醫院、加拿大阿爾貝塔大學、清華大學、天津大學等機構的學者合作，在抑鬱症、老年性痴呆症的發病機制與防治技術研究上取得重要進展。　　【渡過】公號（zhangjinzaibeijing）是由《渡過——抑鬱症治癒筆記》作者張進發起的精神健康公號，旨在科普知識，記錄案例，聯合患者、家屬，以及醫生、心理諮詢師等專業人士，共同打造精神疾病患者互助康復社區。真實原創，知行合一，自渡渡人。　　註：本公號圖片皆由張進所攝。文字、圖片版權均為公號所有，未經同意禁止商業應用。如需轉載請私信【渡過】公眾號。
推薦閱讀：