【病例】「一波三折」的消化道出血

首次消化道出血：膿血便主訴 患者男性，40歲。主訴「膿血便1年，加重1個月余」。現病史 患者2010年10月出現下腹隱痛，大便3~4 次/日，為黃軟便，有時帶膿血。無其他不適。糞便常規：少量紅細胞（RBC），白細胞（WBC）滿視野，糞隱血（+）。糞細菌培養、抗酸染色及寄生蟲均（-）。血紅蛋白（Hb）132 g/L，血沉（ESR）20 mm/1h。外院結腸鏡：闌尾開口周圍黏膜充血、糜爛（圖1），余結腸黏膜光滑；直腸黏膜血管紋理消失、充血、糜爛（圖2）。病理活檢：闌尾周圍急、慢性炎，偶見隱窩膿腫；直腸黏膜急、慢性炎，可見隱窩膿腫，少數上皮細胞輕度異型增生。診斷為潰瘍性結腸炎（UC）。予柳氮磺吡啶（SASP）4 g/d口服及1 g/d灌腸治療，排便次數減至1~2 次/日，便血明顯減少。2011年8月自行停葯，勞累後膿血便增至6~7 次/日。2011年9月發熱，體溫最高38℃，膿血便增至20 次/日，腹痛明顯。9月22日收入北京協和醫院消化科。入院檢查 Hb 76 g/L，ESR 68 mm/1h，白蛋白（ALB）27 g/L，高敏C反應蛋白（hsCRP）95 mg/L。CT：小腸未見明顯異常，結腸瀰漫性腸壁增厚、強化（圖3）。行結腸鏡：進鏡至乙狀結腸，見乙狀結腸、直腸瀰漫充血、水腫，潰瘍，黏膜有自發滲血；有較多炎性息肉，部分呈鋪路石樣（圖4和圖5）。活檢病理：重度急、慢性炎。治療措施 靜脈應用琥珀酸氫化可的松300 mg/d及支持治療3 d，病情無改善。患者拒絕手術治療，糞便難辨梭菌毒素及培養（-），巨細胞病毒（CMV）PP65抗原和DNA陽性。給予更昔洛韋後便次降至5 次/日，腹痛和便血減輕。第一次臨床討論：UC的規範化診治該患者UC診斷可以成立嗎？本例患者中年男性，慢性病程，急性加重。最初癥狀為膿血便，無其他表現，已除外常見的感染性腸病，第一次結腸鏡見黏膜改變較典型， UC診斷（直腸型、輕症）可以成立，此處有兩點值得討論。1. 闌尾開口周圍炎症有無臨床意義？UC通常為連續性病變，但一部分非廣泛型UC患者除直腸或左半結腸病變外，內鏡下還有闌尾周圍紅斑（peri-appendiceal red patch， PARP）這樣的臨床表現。文獻表明，PARP現象約佔非廣泛型UC的8%，其組織學炎症程度與直腸平行。患者多為男性，其中半數患者的病情將會進展（Dig Dis Sci 2010， 55: 3495）。據此看來，本例PARP現象或許提示病情有可能加重，須密切觀察。2. 怎樣看待直腸上皮的輕度異型增生？在炎症較重的區域腺上皮增生活躍，出現輕度異型增生應屬正常，加之直腸型UC癌變風險較低且病史較短，因此這一現象的臨床意義不大，但應注意監測和隨訪。糖皮質激素治療後病情無改善的原因是什麼？按照改良Truelove和Witts評分標準，本例患者最初為輕度UC，加之病變局限，治療首選5-氨基水楊酸（5-ASA）或SASP口服，並輔以局部處理。按此治療後病情一度好轉，但因自行停葯和勞累又迅速加重，入院時已發展至重症UC。足量應用靜脈糖皮質激素後病情無改善。其原因包括：① 激素無效；② 存在感染因素（尤其是難辨梭菌和CMV），此時應加強支持，盡量去除感染等加重因素，必要時儘快轉換治療（環孢素、生物製劑拯救治療或急診手術）。本例患者CMV-PP65及DNA均陽性，提示現症感染，而CMV感染可造成UC對激素抵抗。據報道，重度激素抵抗型UC的CMV感染率為20%~40%，而結腸組織中的陽性率約為38%，提示部分重症UC激素治療無效可能與CMV感染有關（World J Gastroenterol 2013，19: 17）。本例患者在抗病毒治療後病情有所好轉，也印證了CMV可加重UC病情。經足量激素及抗病毒治療後病情雖有改善，但未達緩解標準，仍有手術指征，但患者對手術顧慮較大，要求繼續保守治療。是否要考慮IC或CD的診斷？由於患者病情較重，不宜行全結腸內鏡檢查，僅觀察了直腸和乙狀結腸，但根據臨床及CT表現，病變範圍已進展至全結直腸。該患者結腸病變雖然連續，但潰瘍較深大，部分黏膜呈鋪路石外觀，類似克羅恩病（CD），是否要考慮中間型結腸炎（IC）或CD？IC的概念於1978年被首次提出，此後涵義有所擴展，指經臨床、內鏡和活檢病理評估仍無法歸類的IBD。IC約佔全部IBD的10%~15%，其中部分向CD演化（Inflamm Bowel Dis 2008， 14: 850）。患者曾被懷疑IC，但其直腸病變重且無小腸受累證據，與IC直腸病變通常較輕的特徵不符，故診斷IC或CD證據不足，考慮黏膜不典型改變由CMV感染所致可能性更大。病理科醫師點評王文澤醫師： UC需要與其他結腸炎鑒別（最主要是CD），重症UC的病理診斷尤其要結合臨床，例如有無併發症或感染等因素。教科書對UC和CD的病理特點有清晰的界定，但實際情況要複雜得多，經典鑒別標準中任何一條均不具備足夠的特異性。約15%的IBD病例可同時具有UC和CD的特點，難以確切歸類。此類患者若通過臨床、影像及內鏡等詳細評估後仍無法區分，可稱為「炎性腸病，未分類型」（IBD unclassified， IBD-U）；而對於經手術切除病變腸段仍無法確診者，可使用「中間型結腸炎（IC）」一詞。放射科醫師點評薛華丹醫師：CT技術在IBD的診斷、病情活動度及療效評價方面應用日益廣泛，已成為IBD不可或缺的診斷工具。本例患者入院CT檢查的重要發現為，在內鏡未完成全結腸檢查的情況下，證實病變範圍為全結直腸，且小腸無嚴重病變。第二次消化道出血：大量鮮血便、術後直腸殘端出血患者突發鮮血便，遂行急診手術 入院後第3周，患者突發大量鮮血便，血紅蛋白（Hb）降至36 g/L，出現失血性休克。CT動脈造影（CTA）示，造影劑外溢至盲腸及升結腸（圖6），遂行急診手術。術中腸鏡探查空腸及近端迴腸黏膜正常，距回盲瓣30 cm範圍內末端迴腸黏膜充血、糜爛，升結腸可見新鮮血液，全結腸黏膜符合潰瘍性結腸炎（UC）改變。行「末端迴腸、全結腸、部分直腸切除+迴腸單腔造口術」。手術病理 結腸黏膜表淺潰瘍及炎性假息肉，黏膜下層水腫，肌層和漿膜無明顯病變，符合典型UC表現（圖7）。術後治療 術後直腸殘端反覆出血，予紗布填塞及激素灌腸後血止。漸停用激素和5-氨基水楊酸（5-ASA），加強腸內營養，一般情況好轉。患者無發熱、腹痛，迴腸造口流出物為黃色，多次查隱血為陰性，Hb128 g/L，高敏C反應蛋白（hsCRP）正常。第二次臨床討論：重症UC的急診手術與IPAA手術如何選擇急性下消化道出血的檢查方法？由於患者對手術持消極態度，失去了儘早控制病情的時機。突發下消化道大出血，考慮潰瘍導致黏膜下血管暴露出血可能性大。急性下消化道出血部位判斷主要依賴核素檢查、結腸鏡和血管造影3種方法，選擇何種檢查需要根據病情取捨。本例患者出血速度快，病情危重，核素檢查陽性率較高，但較為耗時，且無法精確判斷出血部位，顯然不合適。結腸鏡雖然確診率高，但要求血流動力學穩定，且需要腸道準備，不宜在急性大出血時實施，並且本例患者為重度UC，內鏡檢查有加重病情的風險，因此也不可取。血管造影可檢測出速度0.5 ml/min的出血，預計可以發現出血部位，但本例患者為腸道潰瘍病變，通過栓塞止血會造成腸壁缺血而加重潰瘍，再出血率高，故僅有診斷作用。通過快速注射造影劑，多排螺旋CT血管造影（MDCTA）發現腸道出血病灶的敏感度已可以與傳統血管造影媲美，創傷性卻明顯減少，適合作為術前檢查。UC病變多局限於結直腸，但10%~17%的廣泛型UC存在迴腸末段病變，即所謂的「倒灌性迴腸炎」（backwash ileitis），本例即是如此。放射科醫師點評薛華丹醫師：該患者通過CTA證實了急性消化道大出血並指示出血部位，為急診手術創造了更好的條件。北京協和醫院的研究表明， MDCTA對急性下消化道大出血的檢出率為70.8%（80/113），診斷敏感性86.0%，特異性100%（J Clin Gastroenterol 2012， 46: 31；Clin Radiol 2013， 68: 139），提示該技術在急性消化道出血診斷方面有廣闊的應用前景。如何選擇患者手術方式？本例患者因重症UC大出血接受急診手術，術式選擇非常重要。單純末端迴腸造口不能控制結腸出血，全結腸切除勢在必行。術中腸鏡探查發現，末段迴腸也有活動性炎症，不能完全排除該處出血，故一併切除。若再切除全部直腸，雖止血徹底，但需要永久造瘺，將嚴重影響患者生活質量。經權衡利弊並與患方溝通後，醫生決定保留部分直腸（腹膜反折以下），擇期再行迴腸貯袋肛管吻合術（ileal pouch-anal anastomosis， IPAA二期手術）。IPAA手術主要用於治療UC或家族性腺瘤性息肉病。該手術切除全結腸並剝離直腸黏膜，用迴腸構造成貯袋與肛管吻合，可保留肛門排便功能，提高生活質量。IPAA目前已成為西方國家治療UC的主流術式。急性貯袋炎是IPAA術後最常見的併發症，5年發生率25%~50%，抗菌治療有效。其他併發症包括慢性貯袋炎（多種抗菌藥物療效不佳）、貯袋易激綜合征（內鏡下無炎症表現但臨床有腸道癥狀）、直腸殘端袖套炎，甚至可發生貯袋克羅恩病（CD）。本例患者保留直腸的風險在於殘端出血，但通過局部治療得以控制。普外科醫師點評韓洪秋醫師：該患者先接受了急診全結腸及末段迴腸切除術，即IPAA一期手術。為了與IPAA二期手術更好地銜接，有幾點值得注意：① IPAA二期手術須用迴腸製作貯袋，因此一期手術時應在迴腸末端離斷結腸，盡量保留較長迴腸， 二期手術時方能將迴腸貯袋與肛管進行無張力吻合；② 一期手術後3~4個月即可進行IPAA二期手術，期間應加強營養，調整藥物方案，為後續手術做好準備；③ 患者需做提肛動作等鍛煉，避免肛門括約肌廢用性萎縮，以保證術後良好的肛門功能。第三次消化道出血：術後出血2012年9月18日，患者在天津醫科大學總醫院普外科接受迴腸貯袋肛管吻合術，即IPAA二期手術（具體手術名稱包括「開腹探查，複雜腸粘連松解，迴腸造口切除，腹會陰聯合殘留直腸切除，迴腸貯袋肛管吻合，暫時迴腸雙腔造口術），手術順利。由於迴腸長度較短，加之腹盆腔粘連，殘留直腸炎症較重，手術難度大。術後第3天胃管出現血性胃液，第8天出現嘔血，迴腸造口流出血性腸液。急診胃鏡見胃竇大彎側1.0 cm潰瘍，有活動性出血，十二指腸球部及降部多發潰瘍。考慮應激性潰瘍可能，予抑酸等治療後出血停止。此後患者反覆發生消化道出血，伴寒戰、高熱，體溫最高39.8℃，廣譜抗菌藥物治療無效。小腸鏡：空腸上段卵石樣隆起，黏膜充血、糜爛，片狀淺潰瘍（圖8）。考慮「術後消化道出血原因不明，克羅恩病（CD）待除外」，加用琥珀酸氫化可的松100 mg，q12h並轉回北京協和醫院繼續治療。入院後發現發熱時間與靜脈輸液相關，外周血培養為近平滑假絲酵母菌，遂拔除中心靜脈導管。導管尖端病原體培養結果與血培養相同，證實為導管相關血流感染，經抗真菌治療後體溫恢復正常。IPAA二期手術切除殘留直腸病理：可見深潰瘍和全層炎，局部裂隙樣潰瘍形成，建議排除CD。第三次臨床討論：是UC，還是CD？炎症性腸病（IBD）患者病情變化時，要區分此變化究竟系IBD本身所致，還是其他因素引起。就本例患者而言，IPAA術後出血、消化道多發潰瘍、發熱，直腸殘端有深潰瘍和全層炎，確有理由懷疑CD。那麼本例究竟是潰瘍性結腸炎（UC）還是CD？判明這一點對今後病情影響極大，須仔細鑒別。通過深入分析，我們發現上述情況仍不足以動搖UC的診斷，理由包括：① 本例患者起病時內鏡表現及第一次手術切除的結腸病理均符合UC，典型UC病例後來轉變為CD者雖然可能，但比較罕見；② 發熱已證實為真菌感染所致，並非CD引起；③ 本例直腸病變較重，第一次手術後殘端尚有反覆出血，而重症UC亦可有全層炎和深潰瘍，此種病理改變並非CD所獨有，應結合臨床綜合判斷；④ 第一次手術時曾通過術中腸鏡全面探查小腸，未發現符合CD的潰瘍病變。IPAA術後潰瘍主要在胃、十二指腸和上段空腸，其部位和形態也不符合典型CD的特點。是否為術後應激反應所致？應待病情穩定後複查內鏡，全面評估小腸，再決定CD診斷能否成立。由於患者存在活動性真菌感染，激素應逐漸減量。患者轉歸拔出靜脈導管後繼續抗真菌治療，同時加強支持，激素逐漸減停。患者一般情況改善，恢復進食後未再嘔血，迴腸造口排出物隱血多次檢查均為陰性。複查胃鏡：胃黏膜未見異常；十二指腸球部黏膜充血，球後、降部均可見潰瘍瘢痕。小腸CT：術後改變，未見其他異常。膠囊內鏡：全小腸黏膜完好，未見潰瘍。停用所有藥物，隨訪8個月無癥狀，繼續腸內營養，擬擇期還納瘺口，啟用貯袋。最終診斷潰瘍性結腸炎（廣泛型，重症）巨細胞病毒（CMV）感染失血性休克末段迴腸、全結腸及部分直腸切除+迴腸單腔造口術後直腸殘端出血迴腸貯袋肛管吻合術（IPAA術）後應激性潰瘍可能導管相關性血流感染（近平滑假絲酵母菌）普外科、病理科醫師點評韓洪秋醫師：這是一例疑難危重的IBD病例，最終治療成功來之不易。IPAA二期手術，即迴腸貯袋與肛管吻合有兩種方法：雙吻合器法和手縫吻合法。前者雖可減少吻合口漏風險，但在確切剝離直腸黏膜以及保留肛門精細功能方面不及手縫吻合。IPAA目前已成為國際上UC外科治療的標準術式，但在我國應用還不普遍，原因可能有三個方面：① 醫務界和患者對該術式尚未充分了解；② 重症UC患者一般狀況差，手術風險較高；③ IPAA（尤其是手縫吻合）技術較複雜，學習曲線較長。希望今後繼續開展多中心和跨學科合作，共同推進我國IBD的外科治療。病理科王文澤醫師：本例直腸切除標本雖有部分CD的病理特點，但整體來看目前還是診為UC較為穩妥。中間型結腸炎（IC）的存在、個別患者小腸CD與大腸UC共存、UC病例IPAA術後出現貯袋CD以及同一家族中不同個體分別發生UC和CD等情況，提示UC和CD的區分有時具有一定的主觀性。然而，多數病例還是根據臨床及病理資料確診，並給予特異性治療。值得強調的是，臨床醫生應慎重使用IC一詞，若內鏡活檢病理不足以確診，建議使用「非特異性慢性結腸炎（nonspecific CIBD）」等描述性用語，待證據充分後再做論斷。第四次臨床討論：總結在激素減停的情況下消化道潰瘍卻逐漸癒合，病情好轉，這樣的演變趨勢不支持CD，考慮消化道出血還是以術後應激性潰瘍可能性大，因此最終仍診斷為UC（廣泛型、重症）。結腸切除術後3~4個月為IPAA二期手術時機，但患者對手術始終顧慮，直至第11個月方行二期手術，不僅腹盆腔粘連嚴重，手術難度增加，而且肛門括約肌出現廢用性萎縮，直腸黏膜長期脫離接觸腸道菌群，炎症加重，均不利於術後恢復。術後出現較多併發症可能與此有關。本例患者最初僅為局限的輕症UC，後來的變化卻一波三折，屢次發生消化道出血，出血原因又不盡相同，病情一度十分危重。但由於多學科的共同努力，最終控制了病情，患者得以存活並保留進一步治療的機會。本例患者診治經驗對於IBD的多科協作，尤其是重症UC的規範治療有一定的借鑒意義。專家小結消化科錢家鳴醫師：本例曲折的診治經過對我們有以下啟示。1. IBD的病情演變是一個動態過程。古希臘哲學家赫拉克利特曾說過：「人不能兩次踏入同一條河流」，我們也應當用辨證的、動態的眼光來看待IBD的診斷。UC和CD都缺少診斷金標準，二者之間又確實存在一條「中間地帶」，因此對病理診斷也不能孤立看待，需結合各方面資料綜合分析並注意隨訪，對病情的判斷才能合乎實際。2. 要注意提高IBD患者的依從性。本例最初若能規範治療並調整生活方式，病情也許可長期穩定；發展至重症UC後若能及早手術，或許能避免後來的諸多併發症。3. IBD雖是一種自身免疫病，但在診治中（尤其是病情變化時）應注意感染因素的識別與控制，特別是CMV感染與醫源性感染。4. IBD成功診治必須依靠多科協作，在手術指征與時機方面外科的支持最為關鍵。
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