難治性高血壓：是真難治？還是依從性差？

李菁 李憲倫

中華心血管病雜誌2015年4期

高血壓是主要的公共健康問題之一，儘管生活方式控制和降壓藥物對於控制血壓和預防心血管事件非常有效，但仍有約三成患者在接受治療的情況下血壓不能達標^[1]，增加了心血管風險。

難治性高血壓發生率總體在10%～30%，不同報道差別較大，主要是影響血壓達標的因素複雜，致使各項流行病學調查的結果不統一。根據美國健康與營養檢查機構的調查結果，難治性高血壓占接受治療的高血壓患者的28%，占高血壓總人數的12.8%^[4]，而最近西班牙一項大型調查顯示在接受治療的高血壓患者中，12%可界定為難治性高血壓^[5]。

這些患者納入"難治"範疇的前提是假定其處方依從性達到了"理想化"的境界，但百分之百的依從性是不存在的。

一項應用電子監測裝置進行降壓藥物服藥情況跟蹤的大型臨床研究顯示近50%的高血壓患者在開始治療的1年內自行停葯^[6]，即使治療超過5年者也僅有不足40%能堅持服藥^[7]。

實際上，43%～66%被界定為"難治"的患者是因為依從性差引起的^[8]，這種情況被稱為"假性難治"，然而卻比"真性難治"更常見，應該得到重視。

隨著手術治療高血壓––經腎動脈去交感神經術(RDN)和壓力感受器刺激術的興起，嚴格掌握適應證成為開啟治療的關鍵，必須確保接受治療的患者是真性難治性高血壓。因此，診斷難治性高血壓，首先應排除依從性差所造成的假象。

一、治療依從性與難治性高血壓

依從性即患者對醫囑的遵循程度。許多高血壓患者不能遵從醫囑進行限鹽、控制體質量、規律運動等生活方式控制，相當一部分患者不能堅持服藥[9]。

一項對高血壓門診患者進行的治療依從性調查發現，43.9%沒有遵醫囑服用降壓藥物，其中11.1%發生了難治性高血壓，血壓控制不佳者62.4%未按醫囑服藥[10]。該調查對依從性差所致假性難治敲響了警鐘，向埋頭提供處方的臨床醫生展示了一個重要的客觀事實––很多高血壓患者之所以"難治"，不是因為處方藥物不夠，而是根本沒有遵循醫囑。

治療黏性差雖然在日常治療中不顯山露水，但明顯降低了治療收益，是造成假性難治性高血壓的重要因素，依從性的不確定性也是報道中難治性高血壓發生率差異較大的重要原因[11]。

一項研究[12]採用MMAS量表和電話隨訪的方式探討了依從性與高血壓難治性的關係，顯示依從性最好(0分)的患者血壓控制率為46.8%，1分為46.6%，2分為37.9%，依從性差(3～4)分為27.2%，提示對於需要服用3種以上藥物的患者，依從性越差，就越可能成為"難治性高血壓"。

另一項採用24 h動態血壓監測評估血壓的近期研究也支持依從性差是出現難治性高血壓的最重要原因，比繼發性高血壓引起的"難治"患者還要多一倍[13]，在接受研究的108例患者中，15例為繼發性高血壓，17例血壓得到控制，余者76例患者均聲稱規律服用了≥4種降壓藥物，而血壓未能達標。研究採用了盲法，患者不知道自己的依從性是觀察內容。

研究者採用高效液相色譜–質譜聯用儀對76例患者的尿液進行分析，能在尿液中發現所有患者聲稱服用藥物成分的為依從性好，僅有47.4%，而在依從性差的52.6%中，30%尿液中未檢測到任何研究者所處方的降壓藥成分。

當向患者公布尿液檢測的結果時，大多數患者承認服藥不規律或根本未按處方服藥。研究顯示，難治性高血壓在很大程度上是治療依從性差所致。即使患者聲稱已按處方服藥，其實很多人說了謊，說明患者的依從性比我們能統計到的更低。

二、依從性低的原因和複雜性

1

患者教育不足。高血壓患者的知識很多來自於親友、網路和非專業媒體，甚至以牟利為目的的機構，致使患者對高血壓的了解非常匱乏，甚至誤解，包括其發生機制、可能造成的危害、為何治療、治療目標、改善生活方式的重要性、藥物不良反應等，以至於低估了高血壓所能造成後果的嚴重程度，尤其沒有癥狀的患者，可能傾向於把血壓升高認知為一種健康的常態，另一方面又誇大了藥物的不良反應。對高血壓危害的忽視、控制血壓所能帶來巨大獲益的無知、對藥物不良反應的憂慮、經濟負擔等均導致患者遠離醫囑。

2

依從性因素經常被臨床醫生忽視。醫生通常更重視指南和大型隨機對照試驗研究的證據，但在這些研究中患者的依從性處於理想狀態。

在過去的30年里，所有有關依從性的重要研究都提示，患者對處方的依從性比臨床醫生所認為的要低，這種偏差很大程度來自於醫生的主觀意識，開處方的醫生非常善於識別治療黏性強的患者，而對黏性差的行為視而不見，除非患者主動告知其未按醫囑服藥，因此有人形容臨床醫生對依從性的判斷能力不比拋硬幣准。

三、治療依從性的評估

1.用於評估依從性的指標：

我們用治療依從性(treatmentcompliance)、黏性(adherence)或遵從性(observance)作為評估依從性的指標，通常用患者服藥的劑量/醫生建議的劑量百分比來計算。

2.監測依從性的途徑：

(1)MMAS量表：患者回答以下4個問題：你是否曾經忘記服藥？你是否曾對服降壓藥一事漫不經心？當自覺好轉時，你是否會自行停葯？當你自覺加重時，是否會停服藥物？每次回答"是"即計1分，得4分為依從性最差。需要注意的是，如果僅憑患者自己的敘述或填MMAS量表來評估依從性，不免流於主觀，前提是患者對調查者保持極高的誠實度，部分患者可能不願意承認自己未遵醫囑。

(2)對回收的藥物計數：最常用，比量表客觀，醫生易於操作和堅持，患者也能接受。但不能排除有些患者把該服用的藥物扔掉，而仍能如數交回藥片，顯示其依從性良好。或試圖保留剩下的藥片，使研究者對依從性的判斷出現偏差。這些對醫生隱瞞自己真實服藥情況的患者是"難治性依從性差"者，使真實的依從性比我們能評估到的更低。

(3)對患者尿液樣本進行降壓藥物成分分析：這種方式比較客觀，能獲得接近真實依從性的數據，但也存在幾個問題，如費時、費力、費錢，更適合"小眾化"研究，不適用於實際治療過程。

僅憑藥物濃度監測也不能確定服藥時間是否遵醫囑。取得患者尿液樣本需經過知情同意，這樣會加劇患者的"白大衣依從"。"白大衣依從"現象是指患者在"圍隨訪期"服藥的依從性特別好，因此提供的尿樣中檢測到的藥物濃度達標，但可能在非隨訪期沒有按處方服藥，甚至根本沒有服藥，卻完全被掩蓋和忽視了。其結果可能是血壓的波動、長期控制不佳。

(4)長期監測患者的藥物種類和劑量是一種切實可行的提高依從性的方法[14]，其準確度可與血葯濃度監測媲美，而具有非侵入性的優勢。

短期之內，這種方法對患者黏性的判斷也可能受到"白大衣依從"現象的干擾，但如果觀察時間足夠長，這種臨時的干擾會被沖淡，不影響遠期對依從性的判斷。此法與電子投藥檢測器和現代藥物計量學方法相結合，可建立起一種監測依從性的模型分析系統。

(5)電子監測方法：該方法由於其自動化和能夠準確察覺服藥/漏服的時間而受到垂青，能夠向臨床醫生顯示患者藥物暴露的先後順序和臨床情況，開啟了慢性病藥物管理的新時代[15]。

包括兩種方法，其一為投藥事件監測系統[medicartion event monitoring system (MEMS)，AARDEXGroup，瑞士Sion公司]，計時器會在每次打開藥物包裝時察覺和存儲信息[6,16]。最近又由ProteusDigital Health Inc(美國加州Redwood City)做了技術革新，用特殊的微晶元跟蹤每一劑藥物的攝入、溶解，發射出低能短波信號，經患者隨身貼附的裝置捕獲、放大和傳輸，藍牙傳送到計算機網路上，監測人員可在電腦終端上獲得信息並報告給處方醫生。這樣只要有無線信號的地方就可進行監測，出錯率僅約3%，近年數項納入了難治性高血壓的大型高血壓臨床研究都採用了MEMS技術對依從性進行監測。

四、提高治療依從性能否減少難治性高血壓？

對於難治性高血壓患者，長期監測治療黏性對於血壓控制有著正反饋作用。一項高血壓門診研究納入了44例血壓未達標的難治性高血壓患者，採用藥片計數法和MMAS量表監測依從性，結果發現依從性好的患者從開始時的36.4%增加到結束時的68.2%，結束時有52.3%收縮壓達標，40.9%舒張壓達標[17]。

另一項研究採用藥片分配器來督促難治性高血壓患者遵處方服藥，但不更改治療方案，1個月後平均血壓從156/106 mmHg降至146/99 mmHg，2個月後降至146/97mmHg，收縮壓和舒張壓達標者分別達到32%和34%，顯示即使不更改治療方案，僅通過嚴格監督改善依從性，也能明顯提高血壓控制率，使"難治"患者血壓達標[18]。

五、如何提高高血壓患者的治療依從性

患者教育是貫穿始終的，可使患者克服抵觸治療的心理，促進規律服藥。選用患者能接受的價位的藥物(即使單從效果上講不是最理想)，詳述其可能發生的不良反應為患者解除擔憂，以及選用單片復方葯等。

1.早：

注意治療起始依從性。從起始治療時就把降壓治療中的每個細節解釋清楚，起始階段的醫患互動對於培養遵醫囑習慣和保持患者積极參与治療至關重要。新診高血壓患者最容易放棄治療，從而進入所謂的難治性高血壓人群，尤應引起注意。

2.習慣化：

讓依從醫囑成為生活常態。令患者把遵處方定時服藥"植入"自己的日常生活中，讓服藥成為生活的一部分。

3.增加隨訪：

經常採用電話、簡訊等方式隨訪可促進患者遵從醫囑。可令家人參與到監督隊伍中，通過經常為患者測血壓等方式提醒患者堅持治療。從長期效果來看，通過患者自律和家人參與的方式提高依從性的成效有限[19]，由藥師和護士等組成的專業隊伍長期監測效果較好。

4.應用單片復方製劑：

依從性隨用藥片數的增加而下降[20]，單片復方葯的血壓控制率明顯高於自由聯合用藥[21]。對於難治性高血壓患者，單片復方製劑具有以下優勢，服用方便、經濟實惠、給患者造成"服藥少"的感覺而減少對不良反應的焦慮等。在選擇單片復方製劑時，應注意其長效性。但需要注意的是，當選用單片復方製劑時，連續漏服幾次就意味著停用了2～3種葯，很容易造成血壓反跳，需要更嚴密地監督患者服藥和監測血壓。

5.提高長期治療依從性：

治療時間足夠長，便會出現一系列問題，如藥效不盡人意，藥物不良反應，出現併發症、合併症，恐懼情緒等。始自治療伊始、並定期堅持的患者教育對於克服這些障礙至關重要，可使患者對治療目的、獲益和可能出現的問題有較為理性的認識和預測，減少面對問題時的恐慌和對療效的質疑。在患者每一次就診時，臨床醫生除評估降壓療效和修正處方之外，還應評估其依從性，醫生的堅持可促進患者的堅持。

6.治療藥物監測：

治療藥物監測是指通過現代測試手段對血液或其他體液中的藥物及代謝產物的濃度進行監測。證據表明治療藥物監測能辨別出哪些"難治"患者是依從性差所致。2014年發表在JACC上的一項研究表明[22]，治療藥物監測指導下的降壓治療能在改善依從性的同時，顯著降低了難治性高血壓患者的血壓。

當患者了解自己的血清藥物水平和得到反饋時，即使不更改治療方案和藥物劑量，血壓控制率仍明顯提高。採用治療藥物監測的方法，收縮壓每降低1 mmHg，費用僅增加不到5美元，比選擇RDN等方式經濟實惠得多。

7.採用非藥物治療：

新的高血壓治療策略––RDN和動脈壓力感受器刺激術等非藥物治療方式似乎能帶來更好的依從性，但目前尚未證實這些方法能使患者徹底擺脫降壓藥物。

總之判定高血壓患者是否"難治"之前，應充分評估其治療依從性，並嚴格審查其以往和目前的治療方案，以排除假性難治因素對難治性高血壓診斷的干擾，對高血壓患者做出準確、嚴肅、全方位的評估，為選擇下一步的治療方案夯實基礎。

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