「灰色」癌症療法 |《財經》深度

【提要】「五一」小長假，21歲的魏則西之死引發了輿論強烈關注，朋友圈紛紛轉載相關文章。魏則西是西安電子科技大學學生，因罹患滑膜肉瘤醫治無效，於2016年4月12日辭世。魏則西生前曾通過百度搜索找到武警北京總隊第二醫院，並接受其宣稱「有效率達到百分之八九十」「斯坦福的技術」的「生物免疫療法」治療，在耗費20多萬元後，年輕的生命依然逝去。

魏則西所接受的DC-CIK療法，是癌症免疫療法發展過程中的一個方向，其在美國曾經歷了多年研究，但是相關臨床試驗基本都宣告失敗，已經被淘汰了。但在中國卻登堂入室，在許多醫院裡被作為一種治療方法向癌症患者推薦。2013年10月，《財經》雜誌曾以一篇《「灰色」癌症療法》的調查報道，最早揭開了國內癌症免疫治療背後的種種貓膩。此後亦有很多媒體跟進報道。然而，3年過去了，情況未有改觀。

免疫治療曾被國家衛生和計劃生育委員會列為第三類醫療技術管理，由衛計委負責審定技術臨床應用。第三類醫療技術意味著其安全性、有效性尚需臨床試驗研究進一步驗證，屬於應嚴格控制管理的醫療技術。2014年8月18日，國內某三甲腫瘤醫院的醫生向衛計委提交了公開申請書，要求公開兩項內容：衛生部允許開展癌症免疫療法的醫療機構名錄、衛生部組織對癌症免疫療法進行臨床試驗的數據及研究結論、倫理審查的相關文件。

根據《南方周末》報道，約一周後，衛計委正式回函：「尚無經我委批准開展自體免疫細胞治療技術的醫療機構，我委也未組織開展自體免疫細胞治療技術相關的臨床試驗。」

2015年6月29日，國家衛計委取消第三類醫療技術臨床應用准入審批並發布《限制臨床應用的醫療技術（2015版）》。根據新規定，自體免疫細胞治療技術並未被列為限制臨床應用的醫療技術，應該按照臨床研究的相關規定執行。

據《醫療技術臨床應用管理辦法》規定：「屬於第三類的醫療技術首次應用於臨床前，必須經過衛生部組織的安全性、有效性臨床試驗研究、論證及倫理審查。」也就是說，現在國內醫院開展的癌症免疫療法仍然應由衛計委審查通過後，才能開展應用。但至少在2014年衛計委發表上述聲明時，國內流行的癌症免疫療法的身份值得商榷。

實際上，現在，世界先進水平的「免疫療法」，已經展現出強大的對抗癌症的前景，在一些種類的癌症上被證明有效，幾種相關藥物已經通過臨床實驗進入實用；而目前中國廣泛使用的「免疫療法」，還抱著未能通過臨床試驗的陳舊技術。開展治療，既不合格，又涉嫌違規。

《財經》記者許競/文

2013年4月，湖南人張新（化名）因舌癌手術，經歷了11次痛苦的放療和兩輪化療。「放療越到後面，病人越難支撐。」就在張新的家人對他的情況充滿擔憂時，收到了湖南省腫瘤醫院的一份宣傳冊，介紹一種新技術——腫瘤生物療法。

腫瘤生物療法，亦稱自體免疫細胞治療術（下稱免疫治療），理論依據是通過抽取患者自身血液，培養專門的細胞，之後再注射回患者體內，以調動病患自身的免疫系統對抗癌細胞。

宣傳冊稱，這種療法不會像放療、化療那樣使身體產生強烈的反應，可以幫助病人提升免疫力對抗癌症。

免疫治療被國家衛生和計劃生育委員會（下稱衛生計生委）列為第三類醫療技術管理。第三類醫療技術意味著其安全性、有效性尚需臨床試驗研究進一步驗證，屬於應嚴格控制管理的醫療技術，需經衛生計生委審批。

據一位業內人士透露，除了三家部隊醫院通過了中國人民解放軍總後勤部衛生部的審批，目前，尚無一家單位獲衛生計生委批准。但涉足這一醫療技術，以及醞釀開展這一技術的治療機構，在全國已有300餘家。

多位業內人士表示，由於這一技術成本低、不存在技術壁壘，又可向病患收取高額費用，各醫院都有動力開展。同時，患者卻未能完全了解這一尚未成熟的治療技術可能帶來的風險，有悖於醫學倫理。

療效爭議

在湖南省腫瘤醫院，設有一個獨立的免疫治療部門，有專人對外做諮詢，最打動張新和其家人的介紹是，一位諾貝爾獎獲得者曾用這個方法給自己治療癌症。雖然一個療程3萬多元，且完全自費，張新一家依然決定試試。

在經過一系列血常規、傳染病等檢查後，醫生從張新的胳膊上抽取了100毫升血，這些血液被送往醫院內部的一個實驗室，用於培養那些「能夠殺死癌細胞」的細胞。「（國內）培養出來的細胞並不具備特異性，只是量的增加，是一種『初級』模式。」北京世紀壇醫院腫瘤內科主任任軍說。

免疫治療在國內廣泛應用的是，樹突狀細胞（Dendritic Cells，DC）和因子誘導殺傷細胞（Cytokine-Induced Killer，CIK）的擴增療法。DC細胞，最先由2011年諾貝爾獎生理學或醫學獎獲得者拉爾夫·斯坦曼（Ralph M. Steinman）發現，他曾用此法治療自己的胰腺癌，相較於大部分胰腺癌患者只能存活數周到數月，斯坦曼使自己的生命延長了約四年。

儘管評估免疫治療的方式和放化療一樣，都是通過觀察腫瘤的大小、轉移情況，以及血液指標的變化來判斷，但斯坦曼的治療團隊成員在接受英國《自然》雜誌採訪時表示，至今無法判斷，免疫治療是否起效，因為斯坦曼至少嘗試了八種不同的新的癌症治療技術。

即使免疫治療確實在斯坦曼身上發揮了作用，「單個病例也不能判斷一項醫療技術是否有效，只有經過嚴格的臨床試驗才可以證明」。浙江大學醫學院教授余海表示。

至今，DC和CIK這兩種細胞都僅在動物實驗中得到論證，始終沒有在人群中得到論證。根據國際癌症中心的記錄，運用CIK細胞進行治療的臨床試驗，完成的僅有兩項Ⅱ期臨床試驗的研究（產品在完成Ⅲ期臨床研究後才能上市），且都是將CIK用於血液病治療，而非癌症。

將CIK、DC細胞聯合治療的早期臨床試驗在世界範圍內還未完成。清華大學醫學院教授吳勵分析其難點在於，「這些細胞在體外培養擴增的量很少，活性也不高。輸入到體內很快就凋亡了，難以產生效果」。

細胞培養過程大概分為刺激、擴增兩步，周期一般兩周。兩周後，張新接受細胞注射，每周5針，一個療程共11針。湖南省腫瘤醫院的工作人員表示，他們最常用的是CIK細胞，有的時候也會聯合使用DC、CIK細胞。在完成第一個療程後，張新感覺不錯，但其家人表示，難以確定是否為心理作用。一位腫瘤研究者分析，這很有可能是內啡肽的作用，「CIK細胞在體外擴增過程中會產生這種化學物質，讓人感到愉悅、興奮」。

另外，由於各醫療機構的差異，也使這一療法的風險陡增。2012年10月，香港「DR美容診所」違規將DC細胞和CIK細胞用於美容抗癌，由於細胞受到了細菌的污染，導致多名婦女住院，並有一人死亡。

總後衛生部的一位工作人員也稱，「雖然曾經審核過此療法的安全性、有效性，但是不能保證治療一定有效。」

尤為危險的是，國內各醫院實驗室「單打獨鬥」，其培養出來的細胞，在性質、作用機理還不完全清楚的情況下就注射回病人體內，「有可能無效，也有可能出現反效果」。吳勵說。

而據《財經》(博客,微博)記者了解，國內所有開展這項技術的醫療機構幾乎一致的口徑是，「除了T細胞淋巴瘤，其他的癌症都適用」。

治療亂象

張新及其家人沒有被告知這項技術僅為試驗，對其「不確定性」也不知情。

湖南省腫瘤醫院的工作人員提供了一份湖南省物價局、衛生廳聯合發布的醫療服務項目價格表，其中，CIK細胞輸注治療3500元一次，並表示，「我們醫院還在申報DC-CIK的治療費用，如果審批下來，會比單CIK細胞貴。可能一個療程3.5萬元。」

在北京一家武警醫院，一位醫務人員向《財經》記者提供了一種「更強大」的治療選擇，「其他醫院都是做兩種細胞，我們可以做五種細胞，這樣殺傷性更強。」輸入三種細胞3.4萬元，輸入五種細胞5.4萬元，在門診就可以完成，無需住院。

對此，上述腫瘤研究者表示難以理解，「還未獲批准使用的醫療技術就得到了物價部門的定價？」

DC、CIK細胞的搭配療法被視為「1 1>2」，大多數醫院會在患者作決定前建議聯合使用。在解放軍307醫院的宣傳冊上，搭配療法被作為首選推薦給病人。

在國際醫學界，應用兩者聯合治療並不常見。根據美國國家癌症研究院（NCI）統計的臨床研究，29項與CIK細胞有關的研究中，其中有10項涉及DC與CIK的聯合使用，而這10項研究項目全部在中國。原因是，衛生部門沒有統一的標準，各醫院都用自己的標準，導致不僅細胞種類不同，各醫院培養的細胞數量亦不相同。

其實，「聯合使用不一定效果大於2」。浙江大學醫學院教授余海解釋說，這是兩種作用機理完全不同的細胞。DC細胞不具備殺傷力，而是通過傳遞信息，激發人體免疫系統產生具有殺傷癌細胞能力的細胞；CIK則是殺傷細胞。然而，「很多晚期的癌症患者很絕望，任何方法他們都願意嘗試」。新加坡國立癌症中心教授鄭敏展介紹，在新加坡，由於這項技術未被批准用於臨床，所以很多病患跑到中國來接受治療。

患者多也激發了醫院的信心，免疫治療在全國醫療機構有蔓延態勢。據任軍估算，現在世紀壇醫院大概10％－20％的癌症患者都會使用這一方法，而全國的數據可能達到30％－40％。

醫院的熱情在於，這項技術收費基本在3萬元及以上，而根據上述腫瘤研究者的估算，單純從耗材來算，成本不過幾千元。如果算上前期研究、場地費、人工費等，利潤至少能達到30％左右。「有些單位拿來就用，也沒有前期研究。有些不做毒性試驗，不做細胞活性等測試，成本更低。」該研究者說。

目前，CIK細胞治療技術開展得最多、論文發表最多的國家是中國，這讓免疫治療研究表面上看似乎充滿「生機」，但由於缺乏試驗標準，即使病例數多，各醫院的治療成果都不具備橫向對比性，即難以在不同研究機構間做相互驗證，實際上阻礙了科學研究。

其間還隱藏著倫理風險，「因為病人在接受安全性、有效性不確定的技術時，實際上是承擔了一定的風險。他們的角色是志願者，為科學做出貢獻。」北京協和醫學院生命倫理研究中心教授張新慶說，在臨床研究項目中事實上不應該收取患者的費用。

監管模糊

據《財經》記者了解，之前，臨床技術審批權歸屬於原葯監局，基本按照新葯的審批程序，即先做Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床，不允許收費。但2009年原衛生部頒布了《醫療技術臨床應用管理辦法》（下稱《技術辦法》），允許第三類技術收費。由此，第三類臨床技術的應用出現了一個灰色地帶。

中國對臨床技術採取的是分類管理，第一類是指安全性、有效性確切的技術，而第三類，則是安全性、有效性尚需經規範的臨床試驗研究的技術。一位衛生計生委內部人士分析，「《技術辦法》對第三類技術的定義尚需進一步驗證，就是技術已經准入，但可能病例太少，或者應用少，需進一步實踐總結。」

對此，張新慶則表示，雖然免疫治療尚需證明安全性、有效性，但確實以診療的形式開展，因此，很難界定這項技術是臨床研究，還是診療服務。「目前很多教授都在開展這項收費的診療活動，一提到這個問題他們都有點尷尬」。上述腫瘤研究者說。

醫療機構在開展第三類醫療技術前，需要衛生計生委審批。據一位業內人士透露，目前尚無一家單位獲批准應用的原因在於，業內專家也不清楚審批的標準是什麼，《技術辦法》對此沒有細節解釋，因此，審批程序是非實質性存在。

縣級以上地方衛生行政部門有責任對醫療機構使用的臨床醫療技術進行監督管理。對於未批而臨床應用的醫療機構，按1994年頒布的《醫療機構管理條例》規定，由縣級以上人民政府衛生行政部門予以警告、責令其改正，並可以根據情節處以3000元以下的罰款；情節嚴重的，可吊銷其執業許可證。至今，尚未披露有醫療機構因開展癌症免疫治療受罰。

不少業內人士對此技術的廣泛應用非常擔憂，因為與免疫治療一道被納入三類技術管理的自體幹細胞治療術可謂前車之鑒。

原衛生部曾強調，沒有機構獲得批准應用自體幹細胞治療技術，但仍有上百家醫療機構開展了該項目，並收取高額費用，用於多種疾病治療，包括自閉症、多發性硬化症等。在國際學術期刊《自然》雜誌，以及《人民日報》等報道後，最終在2012年，原衛生部叫停了所有幹細胞的治療項目，對已獲批准的項目也要求進行重新審核與確認，至今尚未解禁。「這使幹細胞治療的探索工作無法繼續，阻礙了科學研究。」張新慶說。

美國對於細胞免疫治療的產品及臨床研究，劃分清晰。其明確規定，安全性、有效性未得到論證的技術不得用於臨床，未獲得FDA批准的產品，製造商必須標註這些產品為研究用，禁止許諾任何療效和做廣告，禁止向患者收取費用。

迄今，美國生物技術公司Dendreon研發的Provenge疫苗是唯一獲FDA批准的免疫治療，用於治療胰腺癌，Dendreon公司為此進行了大量研究工作，最關鍵的一次Ⅲ期臨床研究，就包括512位患者，展開多中心、雙盲試驗。

根據治療技術的風險大小，FDA將醫療技術作高危、低危分層管理。癌症的免疫治療因涉及到體外擴增環節，被視為高危技術。FDA藥物評價和研究中心腫瘤學藥物產品部首席醫學官員劉克表示，對於高危技術，監管的關鍵有賴於現行優良藥品製造標準（Current Good Tissue Practice）、動態藥品生產管理規範（Current Good Manufacture Practices），以及臨床試驗規範指南對治療的全過程進行質量控制，包括擴增後的細胞如何處理、儲存、標示等。

衛生計生委亦意識到，缺乏可操作細節導致了審批真空。據上述衛生計生委人士透露，衛生計生委內部正在醞釀出台相應文件，以規範新技術臨床試驗管理辦法，初步議定新技術在開展臨床試驗後，需先通過專家論證，如果可以應用，再歸入三類技術。