不講套路，全是乾貨！肺癌罕見變異與低頻變異的治療策略

07-24

肺癌是全球最常見的致死性惡性腫瘤之一，其發病率呈逐年上升趨勢，其中約80%～85%為非小細胞肺癌（NSCLC）。多數NSCLC患者就診時已處於不可切除的局部晚期或遠端轉移階段。目前，傳統的化療對於NSCLC的治療已經達到瓶頸期，但隨著對分子遺傳學認識的不斷增強，NSCLC被細分為不同的分子亞型，並由此誕生了各類分子靶向治療藥物，靶向治療也應運而生。

隨著研究的不斷深入，越來越多的驅動基因被發現，肺腺癌的突變圖譜也逐漸呈現在臨床治療面前^［１］。

肺癌驅動基因的突變頻率

EGFR

除了大家熟知的第19和21外顯子突變發生頻率佔至少90%以外，還有10%的突變發生在其不常見的位點，屬於罕見突變。隨著二代測序技術的運用，EGFR 18-21外顯子區不常見突變位點的發現幾率也越來越高，如EXON18 G719突變（3%）、EXON20插入突變（4%）、T790M突變以及EXON21 L861突變（2%）等。對於EGFR不常見突變的治療策略，已有相關的研究報道^［２］，匯總於下表：

Exon	突變類型	推薦治療	證據類別
Exon18	G719X	首選化療	臨床研究
	E709X	Afatinib	臨床研究TTF 12.2個月
	L861Q	Afatinib	臨床研究^［２］ORR56.3%，mPFS 8.2個月，OS 17.1個月
Exon19	插入突變	可選Gefetinib,Erlotinib,orAfatinib	個案報道
Exon20	插入突變	首選化療	臨床研究ORR of EGFR-TKI約10%，PFS約2.5個月
	A763_Y764insFQEA	可選一代 EGFR-TKI	個案報道
	S7681突變	Afatinib	臨床研究
	De novo T790M突變	Osimertinib	臨床研究
	C797S	化療	個案報道與Osimertinib耐葯有關

HER2

HER2突變最常發生於19和20外顯子，在NSCLC中發生率是1%-3%，如19外顯子與20外顯子的插入突變，它的優勢人群為女性不吸煙的腺癌患者。對HER2突變患者的治療策略，目前沒有太多的數據支持，可以嘗試Afatinib的治療，或者入組臨床試驗。

治療推薦	循證醫學證據
一線鉑類為基礎雙葯化療或臨床研究	-
二線單葯化療	-
二線曲妥珠單抗聯合單葯化療	回顧性研究
二線Afatinib	回顧性研究
入組臨床研究如： Neratinib Temsirolimus（初步有效率33%，Dacomitinib有效率12%等）	NCT01827267等

BRAF

BRAF是KRAS通路下游基因，其突變可激活MAPK通路。BRAF突變在肺癌中的發生率約為2%，其優勢人群為吸煙的腺癌患者，對化療預後差。存在BRAF基因突變的患者可以嘗試BRAF抑製劑Vemurafenib、Dabrafenib的治療。

治療推薦	循證醫學證據
一線鉑類為基礎雙葯化療或臨床研究	-
二線單葯化療	-
二線BRAF抑製劑Vemurafenib	臨床研究ORR 42%， mPFS 7.3個月
二線BRAF抑製劑Dabrafenib	臨床研究 ORR33%， mPFS 5.5個月
二線MAPK通路抑製劑聯合 (Dabrafenib Trametinib)	臨床研究ORR 63%

ROS1

ROS1易位/重排在NSCLC中發生率約為1%，肺腺癌中報道0.6%-2%。其優勢人群為不吸煙的女性腺癌患者。對存在ROS1易位/重排的患者一線可首選克唑替尼進行治療。

治療推薦	循證醫學證據
一線鉑類為基礎雙葯化療或臨床研究	-
一線可首選克唑替尼	臨床研究
二線首選克唑替尼	臨床研究
二線單葯化療	-

RET

RET易位/重排在NSCLC中發生率為1%-2%，其優勢人群為年輕的不吸煙的腺癌或腺鱗癌患者。對存在ROS1易位/重排的患者，多靶點TKI初顯療效，目前多處於I-II期臨床研究階段，如Vandetanib，Cabozantinib，Sorafenib等。

治療推薦	循證醫學證據
一線鉑類為基礎雙葯化療或臨床研究	-
二線單葯化療	-
二線Vandetanib	臨床研究
二線Cabozantinib	臨床研究
其他多靶點TKI：Sorafenib等	臨床研究

靶向藥物的不斷湧現為臨床患者提供了越來越多的治療選擇，極大的改善了患者預後，延長了患者的生存，因此，靶點或者靶基因的臨床研究引起了臨床專家的極大關注。對於罕見突變的未來研究模式，臨床專家建議在二代測序的基礎上進行傘式或者籃式研究，加速臨床研究進度，加快新藥物的開發和利用。

在二代測序技術越來越多地應用於臨床實踐的過程中，能夠發現許多突變頻率很低的變異，尤其是與療效密切相關的低頻突變，那麼對於發現的這類突變，應該如何應對呢？臨床專家給出以下幾個方面的建議：

利用儘可能足夠的標本、引入儘可能靈敏的檢測手段；
利用活檢等小標本檢測，陽性結果應給予有效的靶向治療；
手術大標本，整體檢測低頻變異可考慮首選常規化療或靶向與化療聯合進行；
同時存在兩種及兩種以上變異，針對高頻變異治療為首選。

目前，關於分子分型的指南越來越多，但是針對罕見及低頻變異的檢測或者數據挖掘，應對策略尚存在一些問題，例如，檢測方法的標準化、定量檢測的必要性以及液體活檢進行罕見及低頻變異檢測的可行性等。期待在未來幾年內，臨床專家能夠積累更多的數據，將目前處於探索階段的研究成果更多的體現在指南中，更好地指導臨床實踐。

參考文獻：

[1]Tsao AS, Scagliotti GV, Bunn PA Jr, etc. Scientific Advances in Lung Cancer 2015[J].J ThoracOncol. 2016 May;11(5):613-38. doi: 10.1016/j.jtho.2016.03.012.

[2]Yang JC, Sequist LV, Zhou C,etc. Effect of dose adjustment on the safety and efficacy of afatinib for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma: post hoc analyses of the randomized LUX-Lung 3 and 6 trials[J]. Ann Oncol. 2016 Nov;27(11):2103-2110.

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