西他沙星項目轉讓

07-24

西他沙星項目轉讓

會員：山東博仁泰康葯業科技有限公司更新於2008-9-10 12:35:05 閱讀 849 次

一、關於西他沙星原料葯合成及質量控制問題的介紹（一）合成的基本要點： 1、合成難點：西他沙星原料葯的合成需三個起始原料，其中兩個側鏈均為手性物質分別為：5元N雜環（一個手性C）、F－環丙基（含二個手性C），F－環丙基本身形成四種異構體。環合後理論上形成除原料葯外的7種異構體。 2、進度： A：目前兩個手性側鏈的合成工藝已經完成，並在中試過程中。 B：兩側鏈及母核的連接合成工藝已經完成，該工藝大約7步反映。 C：該項目的轉讓我公司提供兩側鏈及母核的連接合成工藝，所需側鏈可以從我公司購買。 D：側鏈及母核的連接工藝，可以達到每批20g以上。 3、合成關鍵點：能拿到符合手性要求的高純度的兩個側鏈。（二）原料質量控制： 1、含量：大於99％ 2、有關物質：單個雜質小於0.2％；總雜質小於1.0％ 3、異構體（採用HPLC法手性柱分離）：單個異構體小於0.2％；總異構體小於1.0％ 4、其他項：符合藥用標準。（三）目前待解決問題： 7個異構體中，可以獲得兩個異構體的對照品，其他5個正在製備過程中。（四）合成工藝交接：我公司在本項目轉讓過程中，可以提供兩側鏈與母核的連接合成工藝，每批不小於20g的小試工藝。（五）項目進度：目前原料葯正在進行質量研究及穩定性考察，製劑口服處方及工藝篩選已經完成。二、項目概況 1．開發品種：西他沙星原料、片劑、細粒劑、注射劑。 2．申報類別：化葯3.1類。 3．規格：片劑：50mg，細粒劑：100mg，10%。 4．適應症：適用于敏感菌引起的各類感染，用於治療嚴重難治性感染性疾病。 5．用法用量：通常，成人1次50mg（1片或細粒0.5g），1日2次。效果不理想者，可1次100mg，1日2次。三、國內外研究情況　　西他沙星（sitafloxacin hydrate）是第一製藥三共株式會社（Daiichi Sankyo）開發的一廣譜喹諾酮類抗菌葯，臨床用其一水合物。口服片劑和細粒劑已於2008年6月在日本首次上市。注射劑型正由日本第一製藥公司在日本進行III期臨床試驗，用於治療細菌感染。注射劑型在美國和歐洲進行II期臨床試驗。片劑在美國進行III期臨床試驗，在歐洲進行II期臨床試驗，預計於2008～2009年在美國上市。目前國內尚沒有申報或進口。四、項目特點　　本品由於結構中含有一個順式氟環丙胺基團，而具有良好的葯代動力學特性，並可以減輕不良反應，其體外抗菌活性較大多數同類藥物明顯增強。本品不僅顯著增強了對革蘭陽性菌的抗菌活性，而且對臨床分離的許多耐氟喹諾酮類的菌株也具有抗菌活性。關於本品體外抗菌活性的研究證明，本品具有廣譜抗菌作用，不僅對革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對革蘭陽性菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌）、厭氧菌（包括脆弱類桿菌）以及支原體、衣原體等具有較強的抗菌活性，對許多臨床常見耐氟喹諾酮類菌株也具有良好殺菌作用。儘管該化合物本身並沒有抗真菌活性，但可以增強現有抗真菌藥物的活性，因此在治療真菌感染方面也有潛力。動物毒性研究表明該化合物沒有其他4-喹諾酮類藥物所常見的中樞神經系統不良反應。 1、藥理作用在一項研究中，對於超過5000種臨床分離菌株中的大多數革蘭氏陰性菌，西他沙星的活性要強於環丙沙星和氧氟沙星。西他沙星對肺炎鏈球菌、S. pyogenes、甲氧西林或喹諾酮敏感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、假單胞菌、Xanthomonas maltophilia、流感嗜血桿菌、Neisseria gonorrhoeae和Bacteroides fragilis菌的活性要強於司帕沙星（sparfloxacin）、氟羅沙星（fleroxacin）和氧氟沙星(MIC90：0.006-3.13μg/ml)。西他沙星是其中對腸內桿菌科活性最強的化合物。西他沙星對莫拉卡他菌（MIC90=0.025μg/ml）和醋酸鈣不動桿菌（Acinetobacter calcoaceticus，MIC90=0.39μg/ml）的活性和司帕沙星相當。環丙沙星和妥舒沙星（tosufloxacin）對產酸克雷伯氏菌（K.oxytoca）的活性和西他沙星相當，環丙沙星對奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)的活性和西他沙星相當。對於其他檢測的菌株，西他沙星的活性都要強於上述抗生素（包括洛美沙星）。在另一項實驗中，西他沙星對革蘭氏陽性菌的活性是環丙沙星或左氧氟沙星的8-16倍，是妥舒沙星和司帕沙星的4-8倍。西他沙星可以抑制90%的分離菌株，包括甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌和凝血酶陰性的鏈球菌，MIC90<=0.25mg/L。西他沙星對N. gonorrhoeae的臨床分離株，特別是攜帶有突變DNA解旋酶的喹諾酮耐藥性菌株的活性要顯著強於環丙沙星、司帕沙星和左氧氟沙星。軟瓊脂稀釋法顯示西他沙星體外對厭氧菌的活性較高，MIC90分別為：Bacteroides fragilis (1mg/L)、Clostridium difficile (0.12)、C. perfringens (0.06)、Peptostreptococci (0.12) 和Prevotella sp. (0.25)。西他沙星對檢測的所有厭氧菌的活性最強，其後依次是克林沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星和環丙沙星。 2、葯代動力學健康志願者單次口服西他沙星25-200mg，Cmax值以劑量依賴的方式提高，範圍為0.29-1.86μg/ml，AUC值的範圍為1.52-12.03μg/ml×h。在禁食情況下，t1/2β為4.40-5.02h；VdSS為1.46-1.96L/kg；tmax為1.0-1.3h；CL為285-328 ml/min。48小時尿回收率為給藥劑量的69-74%，糞便排出只佔3%。給藥劑量為100mg情況下，血清蛋白結合率大約為50%。多次給葯並不會明顯影響葯代動力學，表明西他沙星不易出現蓄積現象。西他沙星主要代謝產物是葡萄糖苷酯衍生物，約佔大鼠血清藥量的30-38%，尿中藥量的5-12%。 3、臨床試驗以呼吸道感染、尿路感染、耳鼻喉科感染、牙科?口腔外科感染及性病感染患者為對象的臨床試驗中，西他沙星每次50mg，1日2次或每次100mg，1日2次給葯，有效率如下：病症名有效例數/ 評價對象例數有效率（%）全部病症 859/920 93.4 呼吸道感染全體 361/389 92.8 咽頭?喉頭炎 8/8 100 扁桃體炎(包含扁桃體周圍炎，扁桃體周圍膿瘍) 11/12 91.7 急性支氣管炎 14/14 100 肺炎全體 230/247 93.1 細菌性肺炎 203/218 93.1 非定型肺炎（含細菌混合感染）全體 27/29 93.1 支原體肺炎 20/22 90.9 衣原體肺炎 6/6 100 軍團菌肺炎 1/1 ?—— 慢性呼吸道病變二次感染 98/108 90.7 尿路感染全體 302/318 95.0 膀胱炎 239/252 94.8 腎盂腎炎 63/66 95.5 非淋菌性性感染症全體 70/75 93.3 尿道炎全體 31/35 88.6 非淋菌性衣原體性 23/27 85.2 非淋菌性非衣原體性 8/8 100 子宮頸管炎 39/40 97.5 耳鼻咽喉科感染症全體 85/96 88.5 中耳炎 43/49 87.8 副鼻腔炎 42/47 89.4 牙科?口腔外科感染症全體 41/42 97.6 牙周組織炎 17/17 100 牙冠周圍炎 7/7 100 鄂炎 17/18 94.4 五、知識產權狀況　　本品國外化合物專利於1988年申請，在國內未申請。國外公司在國內僅申請了合成工藝專利及製劑專利。通過工藝改進，可以避開國內專利限制。六、市場概況喹諾酮類葯近年來發展十分迅速，因其有著相對更廣的抗菌譜和抗菌活性，且兼具藥物口服和靜注劑型，目前在我國的臨床應用已經相當普遍，尤其是新開發上市的藥物在呼吸系統感染疾病的治療方面具有顯著優勢。從研發的角度看，喹諾酮類是當今藥物研發的熱點，國外有將近50個品種正處在研發的各個階段。上世紀90年代，以日本為代表，喹諾酮類藥物迎來第一次發展高峰；進入21世紀，隨著社會的進步，許多疾病的反覆與回潮以及耐葯病菌的不斷出現，使人們更趨向了喹諾酮類藥物的臨床應用，同時也推動了新產品問世的進程。新一代產品司帕沙星、加替沙星和第四代產品克林沙星、莫西沙星的臨床應用表明，在葯代動力學等方面有了較多改進，尤其是抗葡萄球菌、肺炎鏈球菌、分枝桿菌等革蘭氏陽性菌的活性較強，並有抗厭氧菌、支原體、衣原體作用，從而推動了喹諾酮類藥物的進步。國外資深分析家認為，今後，進一步開發高效低毒、風險小的孕婦、兒童用喹諾酮類葯將是萬眾期待。內需開拓任重道遠有研究指出，到2010年，喹諾酮類葯將超過目前銷路最好的頭孢菌素類，成為抗菌藥物市場中增長最快的一類藥物。喹諾酮類葯近年來處於快速上升期，目前已佔世界抗感染藥物市場的18.5%，平均年增長率為7%。據預測，未來5年內，世界喹諾酮藥物市場將迎來最快的增長階段。但在我國醫藥市場中，抗感染藥物的銷售額始終居於首位，約佔全國藥品市場的30%以上。目前在抗感染藥物市場中，喹諾酮類藥物在臨床上的用量已超過青黴素類，成為第二大抗菌類藥物。從近幾年主要喹諾酮類葯市場走勢中不難看出，其銷售業績有升有降，而新產品始終是增長的動力。呼吸道用藥有市場 20世紀90年代上市的10餘種喹諾酮類藥物中，有若干品種的抗肺炎鏈球菌和抗厭氧菌活性顯著提高，基本上保留了環丙沙星等第三代喹諾酮類葯的抗革蘭氏陰性桿菌活性，且對呼吸道非典型病原體亦有良好活性，因而被稱為「呼吸道氟喹諾酮」類藥物。目前國內市場上的此類藥物有加替沙星、莫西沙星，有人將左氧氟沙星也包括在內。從市場表現來看，「呼吸道氟喹諾酮」類葯目前在市場上佔了主導性，正是其優異的市場業績帶動了整個喹諾酮類葯市場份額的持續增長。以加替沙星、莫西沙星為代表的「呼吸氟喹諾酮」類葯的市場佔有率還在不斷擴大。莫西沙星是拜耳公司研製的獨家品種，2002年在我國上市，通用名為鹽酸莫西沙星，商品名為「拜復樂」，劑型有400毫克片劑和400毫克注射劑，重點市場是我國大中城市的主要醫院。現在，莫西沙星在我國的銷售量和銷售額都在穩步增加，顯示出很好的市場競爭能力。「龍頭老大」仍在發力作為該類葯的「龍頭老大」，左氧氟沙星的療效確切，抗菌譜廣，抗菌活性強，不良反應小，特別對泌尿生殖系統感染包括複雜泌尿道感染有強大的殺菌作用，治療前列腺炎、淋病等效果良好。近年來，我國泌尿生殖系統感染疾病的發病率在不斷上升，患者眾多，對抗菌葯需求很大。總之，喹諾酮藥物整體市場規模將呈現快速增長的趨勢。特別是此類葯的研究比較活躍，新品種不斷湧現，導致品種更迭的速度明顯加快，這更激發了各國對喹諾酮類藥物的研究熱情。西他沙星口服吸收好、生物利用率大於70%，組織分布廣，在中樞神經系統外的多種組織中的藥物濃度均高於血清藥物濃度，因此，可望成為治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等單一或混合細菌感染的重要藥物。聯繫人：史先生聯繫電話：053183173288