甲狀腺疾病與糖尿病

甲狀腺疾病與糖尿病

來自於：醫脈通 2012-01-06 有 202次閱讀 分享 (1) 編輯:晨露

作者：復旦大學附屬中山醫院內分泌科 閆焱 高鑫一、 甲狀腺激素對糖代謝的影響 對甲狀腺與糖代謝的關注由來已久。早在1946年，Houssay等便證明了甲狀腺激素對糖代謝和胰腺的作用。短期給胰腺部分切除的狗相對高劑量的甲狀腺乾粉可誘導高血糖發生，終止干預後高血糖逆轉；長期干預則出現不可逆的糖尿病狀態，提示長期大量給予甲狀腺激素可以引起胰島損傷。[2] 進一步研究發現甲狀腺激素與胰島素等相互作用，通過多種途徑參與糖代謝調節。 甲狀腺激素增加碳水化合物的腸道吸收；調節組織胰島素敏感性；協同兒茶酚胺作用，增加糖原分解；刺激糖異生，利用乳糖和甘油合成葡萄糖，總效應使血糖升高。已發現胰島β細胞上存在T3受體，成為甲狀腺激素參與調節糖代謝的直接依據。 另一方面，胰島素也從多個方面對甲狀腺的形態產生影響。單純給予TSH孵育甲狀腺細胞的增殖效應非常微弱；而加入胰島素共培養後，細胞數量明顯增加。胰島素的這一作用，至少部分依賴於IGF-1的促增殖機制。通常甲狀腺細胞通過TSH刺激攝取營養物質，當給予胰島素或IGF-1刺激後，甲狀腺細胞攝取脫氧葡萄糖的能力明顯增加。目前證實甲狀腺細胞能夠合成IGF-1並表達IGF-1受體。而且發現甲狀腺結節部位的IGF-1濃度高於周圍正常甲狀腺組織。這一結果提示甲狀腺合成IGF-1也許在甲狀腺結節形成的過程中起到重要作用，推測可能是通過放大循環中TSH效應起效。近期臨床研究還發現胰島素抵抗人群外周胰島素水平升高，其甲狀腺結節發病率升高，結節體積增大，並認為胰島素抵抗可能是甲狀腺結節發生的獨立危險因素[3]。2011年Rezzonico的研究表明給予伴胰島素抵抗的甲狀腺小結節女性患者二甲雙胍治療使結節顯著縮小，推測和二甲雙胍增加外周胰島素敏感性和降低TSH有關[4]。二、 甲狀腺功能異常與糖尿病甲亢和糖尿病 糖代謝異常是甲狀腺功能亢進的常見合併症之一。甲亢對糖代謝的影響結果取決於甲亢的嚴重程度、病程和原有基礎疾病。根據不同情況血糖可表現為正常、輕度升高甚至達到糖尿病標準，使已診斷的糖尿病患者血糖進一步惡化，甚至誘發酮症酸中毒。2004年，Paul等發現65位新診斷甲亢 [包括Graves病（GD）和毒性多結節性甲狀腺腫（TMNG）患者中，糖代謝異常檢出率達72.3% 。[5] 我國謝英才等研究發現GD患者中合併糖代謝異常者佔55.8%，糖化血紅蛋白異常率佔54.6%，其中糖耐量減低佔34.9%，達到糖尿病標準者佔20.9%。給予他巴唑治療6-12個月，甲狀腺激素恢復正常後，各種糖代謝異常均有明顯改善。[6] 甲狀腺毒症時，循環中過剩的甲狀腺激素促進腸道葡萄糖吸收，增加胰島素清除、肝糖分解和糖異生作用，增加肝糖輸出增加，增強脂解作用，從而而促進血糖升高。因此，接受胰島素治療的糖尿病患者共患甲亢時，對胰島素的需求增大。甲亢癥狀一旦控制，對外源性胰島素的需求也相應減少。雖然只有少量個案報道，也提示合併甲亢的糖尿病患者酮症傾向更加明顯。而且，甲亢伴有高代謝癥狀也可能和高糖高滲狀態相混淆。因此，糖尿病可能會僅僅被作為甲亢的伴隨癥狀被忽略；反之危及性命的甲亢危象也可能為高血糖的表象掩蓋。[7]因此甲亢患者應常規進行糖代謝檢查並定期隨訪，部分患者可進一步篩查糖負荷後胰島素及自身免疫介導的糖尿病相關抗體，包括谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）。甲減和糖尿病 關於甲狀腺功能減退對糖代謝影響的研究較為有限。大多數研究均提示甲減時胰島素刺激的葡萄糖利用減少，僅有一個人群研究認為甲減時葡萄糖利用增加。與甲亢相反，甲減時肝糖輸出、糖異生和外周葡萄糖利用均減少。這一系列效應都提示甲減患者有低血糖傾向。已證實同時患有糖尿病和亞臨床甲減的青少年往往易發低血糖，糾正甲減後這些患者的低血糖癥狀也得以改善[1]。通過22名甲狀腺全切患者的研究，發現血漿中T4水平和胰島素水平負性相關；另一組甲減患者證實存在外周胰島素抵抗，T4替代甲狀腺功能恢復正常後，胰島素敏感性增加，胰島β細胞分泌功能也顯著改善，然而並沒有出現意料中的低血糖，推測與T4增加了內源性葡萄糖生成有關。[8]糖尿病人群中的甲狀腺疾病 甲狀腺疾病廣泛存在於人群中。上世紀70年代在英國北部開展的Whickham 研究報道普通成年人群甲狀腺功能異常的發病率為6.6%。美國第三次全國健康營養調查（NHANES III）顯示甲減佔4.6%，甲亢佔1.3%。後者進一步的研究顯示甲狀腺功能異常的發生率隨年齡的增長而增加，且女性高於男性。[7] 隨著研究對象的進一步擴大和細化，多個研究均顯示甲狀腺功能異常在糖尿病人群中的檢出率明顯高於普通人群。Perros等發現1301例門診糖尿病（T1DM 和 T2DM）患者中甲狀腺功能異常的患病率為13.4%，其中女性1型糖尿病患者最高，達31.4%；男性2型糖尿病患者發病率最低，但也達6.9%。最近西班牙的研究顯示一組2型糖尿病人群中合併甲狀腺功能異常者佔32.4%，其中新診斷甲狀腺功能異常者佔9.7%[9]。然而，與2型糖尿病相比，甲狀腺疾病在1型糖尿病人群中更加普遍，也是其最常伴發的自身免疫性疾病。在GADA陽性的糖尿病患者中自身免疫性甲狀腺炎的發病風險增加了3.5倍。[10] 此外，一項268名1TDM兒童的研究發現糖尿病患者中甲狀腺自身抗體（TGAb和TPOAb）滴度高於其他疾病患兒。成年1TDM患者中甲狀腺自身抗體的陽性率為39.6%，顯著高於健康對照人群8.5%。更有另一項成人遲髮型糖尿病前瞻性研究顯示，經過5年隨訪，循環中存在TPOAb是胰島β細胞衰竭的預測因子。[8] 近期針對1TDM人群的隨訪也證實甲狀腺自身抗體陽性患者甲減的發生率高於陰性人群[11]。三、 共患甲狀腺功能異常和糖尿病與心血管風險 除了對血糖調節的影響，甲亢本身也會增加糖尿病患者心血管疾病的風險。甲亢對心血管系統的影響主要表現為心動過速、房早、房顫和收縮壓升高等。Sawin等發現甲亢患者發生房顫的相對風險顯著增高[12]，而亞臨床甲亢患者房顫發病率也顯著高於正常甲狀腺功能人群。不僅如此，有研究認為無論甲亢或是亞臨床甲亢均增加患者心血管死亡率，並且隨增齡，伴有心律失常，以及存在其他心臟疾病心血管死亡率明顯增加。[13] 臨床甲減和心血管疾病的關係已十分明確，甲減增加心血管功能異常和動脈粥樣硬化的風險。[14] 和臨床甲減不同，亞臨床甲減與心血管疾病發病率、死亡率增加是否有關尚存在爭議。 Whickham研究對於2779例基線數據的分析發現男性人群中缺血性心臟病（IHD）的發生和甲狀腺自身抗體陽性或輕度甲減（TSH>6mU/L且不伴任何甲減的臨床表現）並無相關性；女性人群中，心電圖輕微改變獨立於其他因素和輕度甲減相關[15]。來自鹿特丹研究發現，在1149例老年女性中亞臨床甲減佔10.8%，校正年齡後，大動脈粥樣硬化患病風險增加 (odds ratio， 1.7 [ 95% CI， 1.1 - 2.6 ] ) 以及心梗患病增加（odds ratio， 2.3 [CI， 1.3 - 4.0]）。進一步校正BMI、血壓、吸煙、總膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇水平等危險因素後，亞臨床甲減和 TPOAb 陽性患者大動脈粥樣硬化發病風險和發生心梗的風險分別為 1.9 (odds ratio for aortic atherosclerosis， [CI， 1.1 - 3.6 ] 和 3.1（odds ratio for myocardial infarction， [ 95% CI， 1.5 - 6.3])。 該研究結果提出了亞臨床甲減是老年婦女致動脈粥樣硬化和心梗的獨立危險因素。[16] 1996年報道的Whickham研究為期20年的隨訪中，並未證實自身免疫性甲狀腺疾病（定義包含甲狀腺功能減退，甲狀腺自身抗體陽性或血清TSH升高）與IHD發病風險增加具有相關性。[17] 近期Razvi 對Whickham資料庫進行再次分析，發現1996年的研究包括了甲狀腺自身抗體升高的正常甲狀腺功能個體和接受甲狀腺激素替代治療的個體。所以Razvi單純比較了亞臨床甲減人群和正常甲狀腺功能人群IHD的事件率和死亡率，發現亞臨床甲減組IHD事件率和死亡率均高於正常組，HR分別為 1.76 (校正後95% CI，1.15-2.71; P=0.01) 和1.79(校正後95% CI ，1.02-3.56; P=0.05 )。[18] Rodondi檢索MEDLINE和EMBASE，篩選出 1950~2010年5月間涉及亞臨床甲減和心血管風險的前瞻性研究共11個，通過薈萃分析探索亞臨床甲減和心血管風險的關係。該研究將TSH水平在0.50 - 4.49 mIU/L 定義為正常甲狀腺功能；將甲狀腺激素水平正常而TSH水平在4.5 - 19.9 mIU/L定義為亞臨床甲減。然後根據TSH水平再將亞臨床甲減分為三組：4.5 - 6.9mIU/L ， 7.0 - 9.9mIU/L和10.0 - 19.9mIU/L；各組發生心血管事件的相對風險比分別為1.0（95% CI， 0.86 - 1.18) ，1.17(95% CI， 0.96 - 1.43) 和1.89 (95% CI， 1.28 - 2.80)。心血管疾病死亡率的相對風險比分別為1.09(95% CI， 0.91 - 1.30) ，1.42 (95% CI， 1.03 - 1.95) 和1.58(95% CI， 1.10 - 2.27)。在校正性別、年齡和傳統心血管風險因素後對此結果無影響。該結果顯示亞臨床甲減在在較高的TSH水平，尤其是TSH>10mIU/L時增加了冠心病事件及冠心病死亡風險。[19] 儘管亞臨床甲減增加了心血管事件風險，對於亞臨床甲減人群是否需要LT4干預目前尚無明確結論。不給予治療，TSH也可因其敏感易變性恢復到正常水平。同時近期一些研究也提示稍高水平的TSH可能對老年人有保護作用[8]。而給予LT4替代引起TSH降低，增加了房顫風險[12]。因此2008年Biondi 和Cooper提出對TSH<10mIU/L的亞臨床甲減患者的干預策略，認為僅當這些患者伴隨有心血管疾病風險增高（包括心臟舒張功能不全、舒張性高血壓、脂代謝紊亂、糖尿病和吸煙等），或伴有臨床癥狀、甲狀腺腫、甲狀腺自身抗體陽性、妊娠和不育時，可給予LT4治療並規則監測甲狀腺功能和心血管風險[20]。四、 建議 鑒於甲狀腺激素對代謝的多方面影響，甲狀腺功能異常不再是一個單純良性病變的概念。甲狀腺激素對糖脂代謝紊亂、動脈粥樣硬化心血管風險、胰島素抵抗等方面均具有廣泛複雜的影響。不同甲狀腺功能異常狀態可能伴發有各種程度的糖代謝異常，當二者共患時可能干擾臨床醫生對這兩種疾病的鑒別診斷，甚至誘發糖尿病酮症、低血糖事件等臨床危象；另一方面，糖尿病患者中甲狀腺功能異常的風險增加，而甲狀腺功能異常又能放大糖尿病患者已存在的心血管事件風險，因此建議在甲狀腺疾病患者中篩查糖代謝異常以及糖尿病人群中定期篩查隨訪甲狀腺功能實有必要。尤其對於1型糖尿病、甲狀腺自身抗體陽性的患者，以及TSH水平在正常範圍1/2上限的糖尿病患者，應當每年隨訪甲狀腺功能，必要時也應加強甲狀腺自身抗體的監測。隨著我國糖尿病患病率的不斷增長，糖尿病人群的甲狀腺疾病共患人群可能增加，然而目前我國相關研究資料十分有限，因此建議在全國範圍內開展研究，建立基線數據，開展前瞻性觀察性研究和不同方案的干預性研究，以提高我國糖尿病和甲狀腺疾病共患情況的早期診治水平。
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