除了中性粒細胞缺乏，氯氮平這一副作用也可致命 | 臨床必備

氯氮平所致胃腸動力低下（CIGH）絕不僅僅是便秘那樣簡單；事實上，其死亡率至少為中性粒細胞缺乏的3倍。

然而，當前針對氯氮平的藥物安全性警告並不能很好地提示這一風險。

氯氮平是目前治療難治性精神分裂症的金標準，在疾病轉歸、生活質量及預期壽命方面的表現一騎絕塵。然而，氯氮平的一系列副作用也令人糾結。除了臭名昭著的中性粒細胞缺乏外，氯氮平所致胃腸動力低下（CIGH）也是最為嚴重的副作用之一。然而，這一副作用直到近年來才得到重視。

發生CIGH時，患者胃腸道傳輸時間超過平均值2個標準差[SD]及以上；這一現象與氯氮平的腸道神經系統效應有關。卡巴膽鹼可逆轉這一效應，5-HT也可在一定程度上改善上述現象，提示抗膽鹼能及抗5-HT能效應均與CIGH有關。

CIGH十分常見，輕則表現為吞咽困難、消化不良、胃食管返流、胃輕癱、慢性便秘，影響生活質量；重則引發腸梗阻，嚴重者可致命。

事實上，去年的一項研究通過使用標準化的、不透射線的標記物，測定了使用氯氮平的患者的腸道傳輸速度，並將其與總體人群的正常值進行了比較。結果顯示，使用氯氮平者的結腸中位傳輸時間為正常值或使用其他抗精神病葯者的4倍以上；患者右結腸、左結腸、直腸乙狀部的傳輸時間均顯著減慢，提示泛結腸病變。作者建議，針對開始使用氯氮平的患者，應預防性地使用導瀉劑。

（傳送門：不僅僅是便秘：氯氮平或使結腸傳輸速度減慢80%）

美國食品及藥物管理局（FDA）對氯氮平發布了黑框警告，強調了中性粒細胞缺乏、心肌炎、心肌病、驚厥及嚴重低血壓的風險，唯獨沒有提及CIGH。然而，近年來的流行病學證據顯示，CIGH相關死亡率（10-12/10 000）至少是中性粒細胞缺乏的3倍。

最新研究

一項6月16日在線發表於CNS Drugs的研究中，來自澳大利亞及紐西蘭的研究者對1992-2013年間上報至兩國管理部門的所有嚴重CIGH病例進行了回顧，並探討了當前針對氯氮平安全性的警告是否與上述藥物流行病學的證據相一致。

結果顯示，共有43,132名患者在研究期內啟動了氯氮賓士療，其中160人出現了疑似與氯氮平相關的嚴重胃腸動力低下（37/10,000名使用者）。這些患者中，男性佔66.3%，年齡範圍17-76歲，氯氮平劑量25-1000mg/d（平均439mg/d），氯氮賓士療中位時間為2.5年。至少有29人死亡（7/10,000名使用者），即嚴重CIGH患者中有18%死亡。遺憾的是，研究者並未發現明確的人口學或藥物高危因素。

然而，上述數據與監管部門及葯企提供的嚴重胃腸道併發症數據（<1>

病例

患者女性，67歲，澳大利亞籍，使用氯氮平1767天（近5年），劑量為400mg/d；其他用藥包括硝苯地平、硫酸奎寧及雌激素軟膏。來診時，患者表現為上腹脹及糞便嵌塞，腹部平片提示腸道極度擴張及上腹鼓脹，直腸見氣體及糞便，遂予通便劑治療。癥狀出現2天後，患者發生嘔吐及誤吸，引發心跳呼吸驟停死亡。

結論

過去十年，人們逐漸開始關注氯氮平導致胃腸動力低下的風險。本項研究顯示，嚴重CIGH病例的患病率為37/10,000名使用者，且可能低於實際數字。另外，CIGH似乎並無顯著規律，如氯氮平25mg及1000mg時均可出現。無論如何，CIGH絕非慢性便秘那樣簡單，這一點須引起醫務工作者及監管部門的警惕。

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附：《中國精神分裂症防治指南》（第二版）針對便秘的建議

《中國精神分裂症防治指南》（第二版）將便秘歸入抗精神病葯的抗膽鹼能不良反應中。指南建議，可選用對便秘影響小的藥物；腹部體檢可預防便秘的發生。臨床上多是對症處理，如用腸道軟化劑、瀉藥、補充含纖維較多的飲食或增加體液攝入等以治療便秘，如口服乳果糖5g/d。

除乳果糖外，世界生物精神病學會聯合會（WFSBP）精神分裂症治療指南還推薦使用聚乙二醇13-40g/d，或匹可硫酸鈉5-10mg/d。另外，加強身體鍛煉或有助於改善癥狀。

文獻索引：Every-Palmer, S. & Ellis, P.M. CNS Drugs (2017). doi:10.1007/s40263-017-0448-6

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