2型糖尿病的病因與發病機制

07-23

2型糖尿病的病因與發病機制

2型糖尿病（T2DM）是一組由於胰島素依賴性組織（主要是肝與骨骼肌等外周組織）對胰島素生物學效應減弱（「胰島素抵抗」）以及胰島β細胞缺陷而形成的以空腹以及餐後高血糖為主要特徵的代謝異常綜合征。這一類疾病病因錯綜複雜，既有遺傳又有環境等多重因素參與，其間各個有關的基因之間以及它們與環境因素之間相互作用互為因果，形成一類多重因素複雜病。從發病學方面講，DM是一類極具異質性疾病，各種致病因子在各個病人所發生的相互效應各不相同。

第一節 致病因子

一、 遺傳易感性

（一）臨床流行病學研究

在20世紀30年代研究，已表明本病有明顯的遺傳傾向。首先發現本病有明顯的家族聚集性，這可見之於各個民族。T2DM的一級親患病率遠較非T2DM病人的親屬高，其中病人的同胞的患病率也高於病人的子女。其一級親的累積發病率隨年齡而上升。文獻報道在病人80歲時一級親發病率可達38.1%，而配對對照組僅11.1%。此外，T2DM的雙親中母親DM的患病率高於父親的1倍。家族聚集性更表現於孿生子女患病率顯著增高。美國一組用OGTT檢查有否DM的單卵及雙卵孿生子，結果34對單卵孿生子女中58%兩者均患DM；42對雙卵孿生子女中同時患病者則為17。

（二）節儉基因型假說　

Neel（1962）提出「節儉基因型假說」，他提出，進化過程中所選擇的「節儉」基因，有利於食物充足時促進脂肪堆積和能量儲存以供經常發生的天災饑荒時食物短缺時耗用。這種「基因」的保留是進化進程中一種適應性選擇，但一旦食物來源充足與結構變化，同時體力消耗減少時，保證這種基因的人群可因而導致肥胖和T2DM。目前雖尚未闡明這種基因型的分子生物學本質，但普遍認為這是一類基因型的組合。

二、 環境致病性

環境因素是T2DM等複雜病的另一類致病因子，如果說遺傳易感性是內因，那麼環境致病性則是外因，後者可以促使及（或）加速T2DM的顯現，已知下述各因素是T2DM的主要環境致病因子：年齡、營養因素，中心性肥胖、體力活動缺乏，宮內發育不良，現代化、應激、吸煙與飲酒等。

（一）年齡

外周組織對胰島素的敏感性隨年齡增加而減弱，同時β細胞功能缺陷也隨之加重，所以T2DM的累積發病率隨年齡增加而增加。40歲以上患病率顯著上升。我國DM流行病學資料表明人群年齡與DM患病率也顯著相關；25～34歲人群患病率為0.3%，35～44歲為1.41%，45～54歲為3.71%，55～61歲則為7.11%。

（二） 營養因素

　　長期以來人們普遍關注飲食結構與總熱卡攝入與T2DM的相關性。現有研究表明，高熱卡攝入無疑對於體重的增加有密切的關聯，超重或肥胖是T2DM的一個重要危險因子。食物結構也是極其重要的。最近有研究表明，脂肪即使是植物油過多攝入，必然引起血漿脂肪酸的升高，後者可加重胰島素抵抗與β細胞的損害。而膳食纖維與非精加工的糖類在一定程度上可以延緩餐後糖的吸收，對於緩和餐後的血糖水平有利。

（三） 肥胖

肥胖常是T2DM的伴隨和前導因素。一項Pima印第安人縱向研究表明；T2DM患病率隨著BMI的增加而近乎線性地增加，患病率也與肥胖病的病期有關，兩者呈正相關。並非所有肥胖者必然會發生T2DM，目前已知，肥胖病人是否發生T2DM決定於胰島素抵抗的程度和β細胞的功能。

（四） 體力活動缺乏

眾多研究已指明體力活動不足可使T2DM的發展。但大多數研究報告關於體力活動量測定甚不精確。由於糖尿病本身也限制了體力活動，故交叉研究難以判斷因果關係。

（五） 全球化生活方式　

全球化意指當今全球文化交流日益廣泛，傳統節儉、勞動的生活方式被現代化所替代。全球化的結果使一些遺傳易感的及（或）對健康生活方式尚未熟識的民族容易罹患DM。這些地區隨社會發展T2DM患病率增高快速。我國於1980年30歲以上人群為0.67%，1997年25～64歲人群即達2%～55，這種發展趨勢近年似更明顯。

（六） 子宮內胎兒發育不良與節儉表型假說

Hates和Barker(1992)總結英國的一項研究結果，即嬰兒出生時體重和成年後葡萄糖耐量減退以及其他代謝症候群表現呈負相關，認為葡萄糖耐量減弱，IGT或T2DM以及代謝綜合征與出生時低體重，即子宮內胎兒營養不良有關，與成年體重以及社會經濟地位無關。他們的解釋是胎兒嬰兒時期長期營養不良使胰內分泌組織受損，這種損害是永久性的導致β細胞等組織發育不良，並提出「節儉表型假說」，即認為T2DM主要是決定於環境，而基因因素的作用很小甚至沒有。但McCance等（1994）基於低體重胎兒高死亡率，認為胎兒營養不良而能生存者，即是節儉基因型攜帶者才能得以存活，因而子宮中胎兒營養不良與T2DM和代謝綜合征易感性密切相關正是節儉基因型假說的有力支持。

（七） 激應

很多應激因素，如低氧、低血壓、心肌梗死、創傷、手術、燒傷、寒冷、敗血症可以通過不同的信號到大腦，通過下丘腦自主神經中樞引致交感興奮，升糖激素（腎上腺素、胰高血糖素、可的松、生長激素）分泌等，導致肝糖生成增加，外周組織葡萄糖利用減弱和胰島素分泌反應減弱，造成應激性高血糖。但也有一些應激（如運動）既可使血糖升高，又可使血糖降低。所以應激對於血糖水平的影響取決於葡萄糖換率。長期的情緒緊張和快速的生活節奏可以通過上述機制引發應激型高血糖，或與其他危險因子一同促進T2DM的顯現。

（八） 其他

已知一些化學品或藥物可使胰島素β細胞功能減退或者加重胰島素抵抗從而促發T2DM。如噴他咪，四氧嘧啶，滅鼠優、鏈佐星等可引起β細胞損害；糖皮質激素、長效生長激素類似物等可加重胰島素抵抗；吸煙可損害血管內皮細胞，酗酒可引起脂代謝紊亂而加重胰島素抵抗等。

第二節　發病機制

一、胰島素功能缺陷

（一）β細胞基因的缺陷

β細胞基因的缺陷對於引發T2DM雖然重要，但其致病性尚不足以單獨引起T2DM。

（二）β細胞功能缺陷受高血糖影響

β細胞的功能缺陷，即β細胞對葡萄糖所介導的胰島素分泌反應異常，從遺傳特徵上來講是相關基因所決定的；從發病學角度講則與持續高血糖水平密切相關。亦即β細胞有關基因缺陷者，β細胞的分泌反應有著潛在的或輕度的異常，後者與已經存在的不同程度的胰島素抵抗一同造成的高血糖狀態可使β細胞功能缺陷進一步加重。

（三）β細胞損害與胰島素澱粉樣多肽

最近認為，胰島澱粉樣多肽的形成對T2DMβ細胞衰竭的發展是一個重要的中心環節。

（四） 高遊離脂肪酸與β細胞分泌障礙

① 肥胖型T2DM病人多伴有血漿FFA水平升高，血糖與FFA升高的時序先後，因T2DM起病隱匿，常難判斷。

② β細胞在體外高濃度FFA培養液中溫育或體內以高濃度FFA灌注胰腺的實驗提示，FFA對β細胞功能的影響是雙時相的：在短期內，表現為基礎高胰島素分泌及對GSIS增強；長時間培養，則表現為基礎高胰島素分泌和GSIS障礙。後者恰為肥胖型T2DM病人胰島素分泌的特徵。

（五）胰高血糖素分泌異常

T2DM病人OGTT某些令人困惑的血糖水平與α細胞功能異常相關的胃排空和腸道多肽不正常有關。

二、 T2DM的異質性

從β細胞缺陷的角度或從胰島素抵抗嚴重程度可把T2DM大致上分成兩大異質型：①原發性β細胞缺陷伴正常胰島素敏感型；②重度胰島素抵抗和相對的胰島素不足型，此類病人其胰島素相對不足主要由於β細胞缺少足夠的儲備能力以足夠地增加胰島素分泌代償胰島素需要的增加。上述兩大類型的比例取決於不同人種、種群以及環境因素。　　　　