風濕免疫性疾病臨床用藥 _風濕免疫性疾病_疾病治療

糖皮質激素除了應用於腎上腺皮質功能不全的替代治療外，還作為強有力的抗炎和免疫神經免疫性疾病抑製藥物，廣泛應用於臨床醫學的各個方面風濕免疫性疾病臨床用藥規範之一 一、 非甾體抗炎葯的療效 1、非甾體抗炎葯解熱、鎮痛、抗炎的作用機制 非甾體類抗炎葯通過抑制環氧化酶(COX)，阻斷花生四烯酸合成前列腺素(PG)，而產生抗炎、解暖、鎮痛等治療作用二十世紀90年代對非甾體抗炎葯(NSAIDs)的研究有了新的突破，發現COX有兩種同功異構體，即COX-1和COX-2 COX-1存在於正常組織中，在生理狀態下可刺激花生四烯酸產生血栓素A、前列腺素E2 (PGE2)和前列環素I2(PGI2)，起到保護胃腸道、腎臟、血小板和血管內皮細胞的作用，因此也稱為結構酶 COX-2則是一種由細胞因子誘導而產生的COX，在炎性刺激下生成，它介導花生四烯酸轉化產生的PGE和PGI, 是原炎性前列腺素，具有很強的致炎、致痛作用COX-2在正常生理狀態下不表達，一旦受到致炎因子刺激後，可迅速大量表達，因此稱誘導酶 然而，隨著對COX異構體理論的不斷熟悉，人們逐漸發現初期的COX異白血病是遺傳病嗎構體理論存在偏差，COX-1也參與了炎症反應，而COX-2也具有重要的生理功能 2、非甾體抗炎葯的種類 根據臨床對COX1和COX2的選擇性不同，將NSAID分為4類， ( 1 )特異性抑制COX1的NSAID：只針對COX1而對COX-2無作用，現公認小劑量阿司匹林屬此類； （2）非特異性抑制COX的NSAID：傳統NSAID，非選擇性抑制COX1和COX2，如奈普生、雙氯芬酸、芬必得等他們既有較強的抗炎鎮痛作用，也有較明顯的胃腸道副作用； （3）選擇性抑制COX 的NSAID，如美洛昔康、尼美舒利、奈丁美酮和依託度酸，在治療劑量時對COX 2的抑制作用明顯強於COX1，用人全血法測定這類藥物對COX 2的選擇性比對COX1大20倍以內胃腸道的不良反應較少;但當大劑量時，也會抑制COX1，併產生較明顯的胃腸道不良反應； （4）特異性抑制COX 2的NSAID，目前主要是指塞來昔布和羅非昔布這類藥物在使用較大治療劑量時，也主要是抑制COX2，而幾乎不抑制COX1，體外實驗顯示，對COX2的抑制作用比對COX1大100倍以上因此胃腸道的不隱形皮膚遺傳病良反應較少，但又引發了心血管和腎等新問題 3、非甾體抗炎葯的臨床適應證 （1）各種類型的關節炎，特別是骨關節炎(OA)、類風濕關節炎(RA) 和強直性脊柱炎據統計所有NSAIDs處方中的一半被用於緩解與生理退化有關的痛苦悲傷，如骨關節炎，另外約15%用於類風濕關節炎，其他關節炎，如脊柱關節炎、痛風等，佔35%的用量 據悉，世界各國NSAIDs的消費量呈持續增高之勢僅在美國，估計每年約1 300萬人需要長期使用NSAIDs在我國，據初步資料推算至少有類風濕關節炎和強直性脊柱炎患者各400多萬人，骨關節炎患者5 000萬人其他尚乏調查的常見的關節炎如痛風性關節炎、兒童類風濕關節炎等，如參考國外患病率推算，病例數均在百萬人以上僅就以上幾種疾病粗略估算，我國每年約有數千萬患者需要短程或長期的NSAIDs治療 （2）各種軟組織風濕病，如風濕性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌勞損免疫缺陷性疾病等也是應用非甾體抗炎葯的適應證 （3）各種疾病所致的痛苦悲傷，如牙痛、痛經、感冒頭痛時，可應用洛索洛芬鈉（商品名樂松）能較快的緩解疼痛又如急性扭傷，用非甾體抗炎葯止痛、消腫 （4）近年又發現，阿司匹林等NSAIDs具有預防心、腦血栓，降低心肌梗死和直、結腸癌的發生率及延緩老年痴呆發病等作用 二、 非甾體抗炎葯的安全性 1、傳統NSAID及其存在的問題 傳統的非甾體類抗炎葯對COX-1和COX-2的抑制作用無選擇性, 如吲哚美辛等即抑制COX-2，也抑制COX-1，甚至對COX-1的抑制作用比對COX- 2的抑制作用還要強許多，因此會引起較嚴重的腸胃道損傷有報道在長期服用非甾體類抗炎葯的病人中，有12-30%出現胃潰瘍，2-19%出現十二指腸潰瘍，而原有潰瘍病者，癥狀則會加重有些病人無自我癥狀，可忽然出現胃出血或胃穿孔因此，NSAID的胃腸道安全性問題成了一個廣泛關注的話題 針對NSAID的不良反應肝炎是遺傳病嗎尤其是胃腸道副作用，也採取了一些對策首先是劑型上的改造，如將NSAID改為緩釋劑和控釋劑，如常見的布洛芬緩釋劑；給藥方式的改變，設計成局部外用藥，如扶他林乳劑，或肛門給要，如莫比可栓劑，避免了口服時直接產生的胃腸道；前體葯，如洛索洛芬鈉；將傳統的NSAID與胃腸道保護劑合成復方製劑，如奧濕克它是由米索前列醇和雙氯芬酸兩種藥物組合而成臨床試驗證實奧濕克與雙氯芬酸鈉具有同等的抗關節炎效果，而對胃腸道的副作用減少 2、特異性COX-2抑製劑的研製及其安全性 為了解決傳統NSAID的胃腸道安全問題，研製了特異性COX-2抑製劑自1999年以來，第一代特異性COX-2抑製劑—－塞來昔布和羅非昔布先後在國外和我國上市具有較好的抗炎鎮痛作用，對胃腸道的不良反應明顯低於傳統NSAID 隨著臨床應用的擴大和研究的深入，選擇性COX-2抑製劑的一些遺傳病有哪些不良反應被陸續發現特異性COX -2抑製劑對COX-1幾乎無影響，故不抑制血小板功能，但可阻斷全身性PGE2的產生，從而打破體內促血栓和抗血栓間的平衡，進而產生促血栓形成的作用默克公司於2004年10月宣布在全球範圍內主動撤回治療關節炎和急性痛苦悲傷的藥物萬絡(羅非昔布)，即是根據一項為期三年的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑的臨床研究，發現與安慰劑相比自治療18個月後開始，服用萬絡的病人中發生確定的心血管事件的相對危險性增加了3倍 FDA也已要求輝瑞公司研製的特異性COX-2抑製劑西樂葆(celecoxib，塞來昔布)的使用說明書中加滲透一個黑框警示FDA同時要求所有其它NSAID生產商修改其使用說明書，加入同樣的黑框警告，以提醒患者與服用此類藥品相關的增加心血管不良事件和胃腸道出血的潛在風險專家們還強調對這類藥物的安全性問題應予以嚴自限性疾病重關注 3、腎的安全性 NSAIDs的腎臟毒性也一直受到關注，雖然止痛藥性腎病偶有發生，但主要見於長期大劑量用藥者在日常用藥中，NSAID對腎臟安全性主要在於抑制前列腺素，影響其對腎臟有效血流量的調節作用因此，對於腎臟灌流有下降或下降趨勢者，如心功能不全、低蛋白血症、老年人等，需要慎重用藥對於這類病人，主張選用奈丁美酮，該葯在入滲透腎臟之前被轉化為非活性代謝產物，因此對腎臟的前列腺素合成較少影響 現已證實傳統非甾體抗炎葯可影響腎臟灌流，長期應用對腎臟有一定的毒性，有人甚至出現急性腎衰昔布類藥物上市初期，以為腎臟的前列腺素合成只靠COX-1，沒有COX-2,所以誤認為昔布類藥物具有良好的腎臟安全性經廣泛臨床應用後發現，使用羅非昔布者水腫的發生率高於傳統的NSAIDs部分患者服用萬絡後出現了高血壓自身免疫性疾病，而停用後血壓恢復正常這些臨床所見均提示，昔布類藥物在腎臟的安全性方面，也有一定的問題已有研究顯示，在腎臟，尤其是滲入滲出球和出球小動脈、Iff小管等部位均有COX-2生理表達，昔布類藥物過分抑制COX-2，而不抑制COX-1，可能導致COX-1和COX-2的失平衡 4、肝毒性 非甾體抗炎葯的肝毒性並不明顯，長期使用個別患者會出現輕、中度肝酶升高 5、過敏反應 也有個別患者出現藥物過敏反應，如皮疹等 三、 合理選用藥物及安全監測 每種NSAID其作用各有偏重，應依據病情、用藥對象、藥物的作用強度、起效時間及安全性進行合理選擇 ①類風濕關節炎炎症表現突出，受累關節多，多需長期用藥應選安全性高的葯，如尼美舒利、美洛昔康及COX-2特異性抑製劑如塞來昔布，或應用對胃腸道刺激小的前體葯如洛索洛芬鈉和非酸性藥物奈丁美酮等 ②但對於有心血管意外危險的患者要慎豬營養性腹瀉用COX-2特異性抑製劑 ③而有消化道潰瘍、胃出血和穿孔史，或有這些潛在危險的人群，可選COX-2特異性抑製劑，也可選用直腸給要如栓劑 . ④骨性關節炎一般炎症表現輕，關節受累少，可選擇作用快，不良反應少的藥物，如對乙醯氨基芬或外用藥，並注重應用小劑量，同時避免長時間使用也可同時合用胃粘膜保護葯，以減輕藥物對胃腸道的刺激 ⑤老年和兒童患者酌情減量 長期應用NSAID的患者監測藥物的不良反應尤為重要應在治療前及治療期間定期查血尿便常規和肝腎功能，定期測血壓，一旦出現異常應立即停葯，給予相應的治療 風濕免疫性疾病臨床用藥規範之二 糖皮質激素在風濕免疫病中的應用 激素通常指的是糖皮質激素糖皮質激素的出現為臨床許多疾病的治療帶來曙光，解救了無數病人的生命，它的發明者也獲得了諾貝爾獎，糖皮免疫性疾病質激素是臨床醫生使用最廣泛的藥物之一任何藥物都是雙刃劍，有治療疾病的一面，也有引起不良反應的一面由於糖皮質激素長期特別是大量使用會造成多種嚴重的不良反應，很多人懼怕使用糖皮質激素，因此我們必須全面理解糖皮質激素的特性，正確使用 天然的糖皮質激素（glucocorticoid，GC）是指人體腎上腺皮質細胞分泌的一種甾體激素，它在維持人體正常功能中起著無法替代的生理功能糖皮質激素具有調節機體代謝、處理機體應激、抗炎和免疫抑制的作用，可以說沒有糖皮質激素的存在人的生命也將不負存在糖皮質激素類藥物是指天然的或人工合成的腎上腺糖皮質激素的類似物我們使用的糖皮質激素指的就是糖皮質激素類藥物 二、 糖皮質激素的作用機制 1.受體介導的基因轉錄調控作用 受體相關的基因表達調控作用一直被認為是包括GC在內的甾體激素經典的作用機制GC-GR複合物入入核內以後，通過直接或間接兩種不同的方式，一方面抑制炎性基因的表達，另一方面上調抗炎基因的表達，從而達到抗炎及免疫抑制的作用GC-GR複合物還可以上調某些蛋白的表達，包括annexin家族、核酸內切酶、中性肽鏈內切酶、血管緊張素轉換酶等其中annexin I（即lipocortin）具有很強的抗炎作用，能夠抑制磷脂酶A2，而後者是合成炎症介質花生四烯酸的重要催化物 GC-GR複合物調節基因轉錄的方式包括直接和間接兩種：直接方式：GC-GR複合物形成後，被迅速轉運入滲透細胞核，在核內又形成二聚體該二聚體具有典型的鋅指結構域，可以結合於DNA上的特定區域即GREGRE一般多位於遺傳病靶基因的啟動子區或鄰近啟動子區的序列中，GC-GR複合物二聚體與GRE 的結合，可以上調或下調靶基因的轉錄活性間接方式：很多細胞因子的轉錄需要NF-κB、AP-1等轉錄因子的激活，而GC-GR可通過抑制這些轉錄因子的轉錄激活作用間接實現其對相關蛋白表達的抑制作用 2.非基因表達調控作用 顯然，GC通過經典的受體介導的基因轉錄調節作用而起效是需要一定時間的，但是相當多的基礎研究和臨床實踐都表明，GC還存在著快速效應如果GC的作用均須由其特異性受體GR所介導，則依據經典的受體佔領學說，GC給葯濃度越大，佔領的受體越多，其產生的效應也越大，而當GC濃度達到一定程度，使其受體達到飽和佔領之後，再增加GC濃度，其效應將不再增加對於一個成年人，每天給予100～200mg的強的松時，其體內的cGR即可被全部佔領但是，臨床上大劑量激素使用的實踐表明，在免疫性疾病與乾眼症超過飽和濃度之後，GC仍可產生額外的快速而顯著的抗炎和免疫抑制作用這可能是通過下列機制完成 (1) 受體介導的非基因作用 細胞漿中存在著cGRGC與cGR的結合，不僅啟動了經典的基因轉錄調控作用，而且還可以引發一系列的胞內信號轉導過程Croxtall等的研究發現，地塞米松可以快速抑製表皮生長因子激活的胞漿內磷脂酶A2，從而減少花生四烯酸的生成該過程由受體介導，而與基因轉錄調控作用無關GC與cGR複合物結合後，一方面形成GC-GR複合物，啟動了經典的基因調節作用，另一方面釋放產生了即刻的生物效應，這兩者是各自獨立的過程 (2) 細胞膜受體介導的作用 越來越多的研究表明，除了胞漿中存在的cGR之外，細胞膜上同樣存在相應的受體細胞膜受體（mGR）在人類淋巴瘤細胞、S49鼠淋巴瘤細胞上發現了mGR，而對其結構和功能的研究尚在進行之中，不排除免疫性疾病與乾眼症與GC誘導淋巴細胞的凋亡有關Frank Buttgereit利用先進的高敏熒光免疫染色技術，直接發現了在人類外周血的單核細胞和B淋巴細胞上存在mGR，其陽性率分別為9.2%和12.3%，而T淋巴細胞上則未發現mGR；另外，用脂多糖激活後的單核細胞的mGR陽性率明顯上升，為57.9%而在類風濕關節炎（RA）活動期患者的單核細胞上，mGR陽性率也明顯高於正常人據此作者推測mGR可能與機體的炎性反應及某些自身免疫性疾病的發病有關進一步的研究還發現，mGR的結構和cGR具有很大的同源性，但兩者是否是由同一個基因編碼，以及mGR如何轉運至細胞表面，還有待於進一步的研究 3.細胞膜介導的生化效應 Frank Buttgereit 經過一系列的研究，於1998年提出了一項新的假說，認為大劑量糖皮質激素衝擊治療時，短期內即產生顯著療效的機製為：大量的GC溶解於細胞膜、線粒體膜等雙層脂質膜中，影響膜的理化性質及膜內離子什麼是營養性貧血通道蛋白的功能，抑制離子的跨膜轉運，降低胞漿中Ca2+濃度，從而阻斷免疫細胞的活化和功能的維持這個假說已為許多後續研究所證明 根據這些研究結果，可以回答以下兩個問題： 胞漿中Ca2+ 濃度的升高是淋巴細胞活化和功能維持的核心因素，而應用大劑量糖皮質激素可以使其迅速降低，從而阻斷淋巴細胞的活化，抑制炎性過程的進展這可能正是大劑量糖皮質激素快速起效的主要作用機制 雖然大劑量糖皮質激素可以一定程度上影響細胞ATP的產生，但由於對細胞能量減少最敏感的蛋白質合成並無明顯受限，說明胞內Ca2+濃度的主要原因並非是ATP生成的減少，而有可能是由於大劑量糖皮質激素直接影響了Ca2+的跨膜轉運所致對此簡單而合理的解釋為：糖皮質激素具有很強的親脂性，大劑量糖皮質激素溶解於細胞膜中，可直接影響自限性疾病膜的理化性質和離子通道蛋白的功能，抑制Ca2+ 的跨膜轉運，從而降低胞漿內Ca2+濃度 4.低親和力糖皮質激素受體的作用機制 中科院上海生命科學研究院的研究證實，病理情況下，如：創傷、休克、多臟器功能衰竭等，靶細胞對GC反應性降低，但臨床大劑量GC衝擊治療往往有效通過Scatchard 分析發現當TA濃度<100nmol/L時，特異結合有飽和趨勢；當TA濃度>100nmol/L時，特異結合又有顯著增加Scatchard圖呈上凹曲線，可分為高、低親合力兩類結合部位，同樣測得大鼠肝胞液、腦胞液和胸腺細胞也存在低親和力糖皮質激素結合位點 三、糖皮質激素的臨床應用 糖皮質激素類藥物作為強有力的抗炎及免疫抑製藥物，廣泛地應用於臨床醫學的各個方面，目前在風濕免疫病，特別是瀰漫性結締組織病的治療上具有不可替代的作用 1.糖皮質激素的用法用量 糖皮質激素的使用方法有每日口服給葯自身免疫性疾病法、隔日口服給葯法、靜脈衝擊療法、肌內注射法、關節內注射法根據每日劑量分為小劑量：潑尼松或相等於潑尼松（下同）15mg·d－1以下、中劑量：潑尼松30mg·d－1或<0.5mg/Kg·d－1、大劑量：潑尼松≥60mg·d－1或≥1mg/Kg·d－1、衝擊療法：甲基強的松龍1g·d－1靜脈滴注，連用3天 對於不同的疾病糖皮質激素的使用無論方法與劑量都有不同，在此不能一一列舉，僅以系統性紅斑狼瘡（SLE）及RA為例對糖皮質激素的使用進行分析 2. 系統性紅斑狼瘡 SLE是一種嚴重威脅病人健康的疾病，糖皮質激素是治療SLE最基本的藥物，可以說目前離開糖皮質激素，SLE的治療與預後都將非常差儘管SLE是一種嚴重威脅病人健康的疾病，但是疾病的不同時期不同的病人可能治療是不同的原則上對於很輕的病人，沒有臟器損傷，僅表現發燒、輕度皮疹和關節炎等，潑尼松30mg·d－1以下或<0.5mg/Kg·d－1即可病情較重，除上述表現更明顯外同時有多系統損傷，則應潑尼松自身免疫性疾病>0.5mg/Kg·d－1≤1mg/Kg·d－1出現嚴重的臟器損傷或危及生命的表現則應潑尼松≥1mg/Kg·d－1或衝擊療法這些用藥方法得到大多醫師的認同，所存在的爭論主要在於出現嚴重的臟器損傷或危及生命的表現時是否要用大劑量的衝擊療法 我們檢索1966-2004年PubMed關於靜脈衝擊甲基潑尼松龍（IV MEP）應用於SLE的文獻，進行了複習IV MEP適用於有器官和/或危及生命臨床表現的SLE，如：神經－精神狼瘡、肺出血、嚴重血液疾患、心肌病變、血管炎、急性腎功能損害等眾多臨床研究表明，IV MEP能夠快速抑制免疫和炎症反應，較常規用藥組多有顯著性差異 MEP衝擊治療的不良反應亦受到關注大多數文獻認為衝擊治療一般是安全的，嚴重的副作用包括致死性心律失常，面紅、血壓輕微升高、頭痛、高血糖相對多見，骨無血管性壞死可見低血清白蛋白者（<20g/l）死亡率高、易多重感染 3．糖皮質激素在類風濕關節炎中的應用 上個世紀自體免疫性疾病50年代，糖皮質激素被大量應用於治療RA，但長期20mg-40mg/d可引起嚴重的不良反應，此後受到了心灰意冷落80年代，作用再次被重新評價1995年，Kirwan認為潑尼松7.5mg/d對於早期活動性RA，可作為輔助性治療手段，能明顯延緩骨關節破壞的放射學進程，具有疾病控制作用2002年，ACR大會上展開了對治療RA是否應用糖皮質激素的爭議主要圍繞以下幾個問題： （1）小劑量潑尼松治療RA安全有效治療RA每天劑量不應超過10mg.d-1，小劑量潑尼松能緩解RA的癥狀並具有疾病控制作用，要與其他慢作用抗風濕葯合用建議同時服用鈣劑和維生素D，並用雙能X線吸收法（DEXA）監測骨密度 （2）是否需要大劑量糖皮質激素治療RA 一些學者主張糖皮質激素應早期、大劑量和短期使用1997年Boers等研究表明潑尼松最初劑量為60mg/d，在6周內6次減量至7.5mg/d維持至28周後開始減量，35周時停用多數癥狀較重的早期活動性RA患者療效明顯、快且顯著改善出疹性疾病匯總潑尼松最初的劑量及其使用時機對其後來產生的臨床效果是非常關鍵，包括大劑量潑尼松在內的聯合治療方法對早期RA患者損傷的抑制作用可持續多年，在隨訪中表現出關節破壞進展明顯緩慢但大劑量糖皮質激素帶來的問題是患者死亡率增高、不良反應突出，患者的耐受性差 （3）窗口期是否需要大劑量激素有研究表明只有10-20%的患者需要服用潑尼松10mg/d以上的劑量因而是否所有服用糖皮質激素的患者都需要在「窗口期」應用大劑量激素治療，尚需進一步的臨床試驗 總的講在治療RA中正確使用糖皮質激素已經得到大多數風濕病專科醫師的認同美國風濕病學會2002年治療RA的指南中提到，對於關節炎表現較重的RA可以使用≤相等於10mg.d-1的潑尼松中華醫學會風濕病學分會在治療RA的指南中也明確提出在治療RA中可以使用≤相等於10mg.d-1的潑尼松泌尿性疾病國際突破，有調查發現在美國有72%的RA病人使用過糖皮質激素，在歐洲58%的RA病人使用過糖皮質激素，在我國則為52%的RA病人使用過糖皮質激素糖皮質激素在治療RA中可以作為一種矯正治療方法，即：在治療RA的慢作用藥尚未起效的2-3個月內使用糖皮質激素，待慢作用藥起效後開始減停糖皮質激素，這樣可以有效的控制病情減少病痛，同時減低糖皮質激素的不良反應 風濕免疫性疾病臨床用藥規範之三 系統性血管炎病的藥物治療 北京協和醫院風濕免疫科 徐東 曾小峰 血管炎 (vasculitis) 是以血管的炎症與破壞為主要病理改變的一組異質性疾病，其臨床表現因受累血管的類型、大小、部位及病理特點不同而表現各異血管炎可以是一個單發的疾病，也可以是某一疾病的臨床表現之一；其本身可以是系統性的，引起多系統的臟器的功能障礙，也可是局限於某一周杰倫 遺傳病器官的鑒於血管炎的複雜性和多樣性，可稱之為血管炎綜合征(vasculitic syndromes)常見的血管炎如韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎、變應性肉芽腫性血管炎 (Churg-Strauss syndrome)、 大動脈炎、巨細胞（顳）動脈炎等多引起系統損害，故又稱為系統性血管炎（systemic vasculitis）血管炎的預後取決於受累血管的大小、數量和部位 系統性血管炎的治療被分為兩部分，誘導緩解期和維持期，前者需應用更強的免疫抑制治療控制活動性，後期應減少治療以最大程度的避免藥物副作用無論在哪個期，密切監測病情及藥物的副作用都是很必要的歐洲血管炎研究組（EUVAS）將血管炎病人的疾病情況分為5個等級，根據其等級不同進行治療，以最大程度的減少藥物的副作用見表1： 血管炎的治療常用藥物仍是激素和免疫抑製劑，後者以環磷醯胺最為常用單獨使用激素複發率高，療效不佳，因此早期聯合應用免免疫性疾病包括疫抑製劑對病情的緩解和預後有著重大的意義部分血管炎，如川崎病，應用IIG（靜脈用丙種球蛋白）效果較好其他還可以應用血漿置換近幾年來，生物製劑逐漸用於臨床並取得了好的效果 一、 糖皮質激素 糖皮質激素仍是血管炎病治療的首選藥物活動期應用潑尼松1.0-1.5mg/kg.d，對病情嚴重者如中樞神經系統血管炎、肺泡出血、進行性腎功能衰竭等可採用衝擊療法，甲基潑尼松龍1.0g/d連續3天一般應用4-6周病情緩解後減量，並以小劑量維持 二、免疫抑製劑 1．環磷醯胺（CTX） CTX是治療血管炎的經典藥物，分為每日使用和衝擊治療每日口服CTX 1.5-2mg/kg，也可用CTX200mg，隔日一次衝擊治療的劑量是每個月CTX 0.5-1.0g/m2靜脈點滴其不良反應主要有繼發感染、骨髓抑制、出血性膀胱炎、腫瘤等法國學者和英國學者在1997年分別入行了相關的前瞻性臨床實驗，證實衝擊治療和口服治療的緩解率相似，前者風濕免疫性疾病出現感染的概率更小，但複發率要高一些[13，14]歐洲血管炎研究小組對此進行了大樣本的薈萃分析，就不同使用方法間的緩解情況、複發情況、感染、白細胞下降、腎功能和相關死亡做了比較，衝擊治療的劑量為每個月0.375-1.0g/m2(多數為每個月0.75g/m2)，而每日使用劑量為2mg/kg·d，結果提示衝擊治療比每日用藥的緩解情況好，出現感染和白細胞下降的情況少，每日治療的複發率少於衝擊治療，二者在相關死亡和對腎功能的影響情況相似[15]CTX累積用量超過100g時其治療相關死亡率是小於此劑量的相關死亡率的2倍以上[16]目前國際上一般建議糖皮質激素加CTX聯合治療的療程不少於18個月 2． 硫唑嘌呤（AZA） 為嘌呤類似葯，有抗炎和免疫抑制雙重作用一般用量為1-4mg/kg·d，總量不超過200mg/d有研究發現在誘導緩解後WG及MPA患者隨機應用AZA或CTX口服治療，18個月後兩組的複發率相似，提示AZA在病情緩解後可替營養性疾病代CTX作為緩解期的治療但Sander等在隨訪後發現，使用AZA替代CTX的患者治療2年以後複發率開始增加，與單用CTX的患者相比，5年後複發率有非常顯著性地增加此外，Slot等試驗也發現，在誘導緩解後以AZA替代CTX治療ANCA仍陽性的血管炎患者，複發風險增大其副作用較CTX輕，主要為骨髓抑制和肝臟損害等 3． 甲氨蝶呤（MTX） 也可用於血管炎的誘導緩解，EUVAS的對MTX和CTX的研究發現，MTX在早期系統受累的血管炎患者中作為誘導緩解期用藥，與CTX一樣有效該方案可誘導多數患者緩解，但複發率較高一般用於維持期Langford等在用潑尼松加CTX治療42例WG取得緩解後，將CTX替換為MTX，初始為15mg/w，並視耐受情況將其逐漸加量至20-25mg/w，治療2年後逐漸減量此方案的複發率和一直使用CTX治療的相似〕[17]其副作用主要是骨髓抑制、肝毒性、胃腸道反應及口腔潰瘍一般用量為10mg-25mg，每周一次，口服、肌注或靜注也可合併CTX使用 4． 柳氮磺胺吡啶婦科疾病（SASP） 作為血管炎的緩解後維持期用藥一項多中心的臨床試驗對155例ANCA相關性血管炎患者在應用潑尼松加CTX治療3個月後，一半患者繼續應用CTX，一半換用SASP，隨診15個月後，兩組患者維持緩解率相同[18]SASP一般從小量開始應用，逐漸加量至1g bid磺胺類藥物過敏者不能應用其不良反應多不嚴重，主要為胃腸道反應，如噁心、嘔吐、腹瀉等，還可出現肝功異常和白細胞減少 5． 環孢素A（CsA） 常用劑量為3-5mg/kg·d，優點是無骨髓抑制作用，但免疫抑制作用也較弱主要的副作用為腎毒性、噁心、皮疹、多毛及血壓升高 6． 霉酚酸酯（驍悉，MMF） 霉酚酸酯是一新型的、選擇性、非競爭性的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑製劑，可導致細胞內GMP和GTP的缺乏，抑制DNA的合成能高度選擇性的阻斷T和B淋巴細胞鳥嘌呤核苷酸的合成，從而抑制T和B淋巴細胞的增殖2004年一項研究發現，在激素加CTX誘導緩解後應用MMF作為維持緩解用豬免疫抑制性疾病葯，雖然其耐受性好，但有43%的患者複發[19]，較之前一項研究明顯增多（9%的患者複發）[20]目前更大規模的臨床試驗正在進行，以比較MMF與AZA在維持緩解期的效果其初始用量為1.5g/d，分3次口服，3個月後減為1.0g/d維持6-9個月肝、腎毒性以及骨髓抑制等副作用較其他免疫抑製劑小 7． 來氟米特 為惡唑類衍生物，可逆性抑制乳酸脫氫酶，從而抑制嘧啶核苷酸從頭合成途徑；抑制細胞黏附和酪酸激酶的活性，從而影響細胞激活過程中信息的傳導有研究證實來氟米特作為WG緩解期用藥有一定療效，但劑量較大時的不良反應較多用量為20-40mg/d，副作用為肝損害、腹瀉、高血壓等 8． 靜脈丙種球蛋白 丙種球蛋白通過Fc介導的免疫調節作用，通過Fab干擾抗原反應或參與抗獨特型抗體交叉作用而抑制抗體形成，抑制T淋巴細胞增殖及減少自然殺傷細胞的活性大劑量靜脈免疫球蛋白還具營養性疾病有廣譜抗病毒、細菌及其他病原體作用一般與激素和其他免疫抑製劑同時使用，用於嚴重病例，劑量為300-400mg/kg·d，連用5-7天其在體內的半衰期為21-25天 三、其他治療 1． 生物製劑 包括： ① TNF-α拮抗劑：研究發現TNF-α的拮抗劑Infliximab和Enbrel治療WG安全、有效，治療後患者的CRP降至正常、c-ANCA轉陰和BVAS降為0分但作為維持期治療，對Enbrel的研究（Wegener Granulomatosis Etanercept Trial）表明是無效的，並未增強基礎治療效果[21]該研究還發現聯合應用CTX+Enbrel，腫瘤的發生機率增加，從而提出在與CTX同時應用時Enbrel是否加強了致癌性同樣，Booth等研究發現，雖然Infliximab可使88%的ANCA相關性血管炎患者得到誘導緩解，但嚴重感染髮生率（21%）及疾病複發率（20%）高，因此對其的應用仍需謹慎[22] ②B細胞去除：Anti-CD20抗體（商品名為Rituxan）是針對B淋巴細胞表面抗原CD20的單克隆抗體，目前其在風濕性疾病，如難治性狼瘡、類風濕關節炎及血管炎中的治療正日益受到重視一項研究顯示，11例難治性活動性ANCA相關性血管炎營養性貧血癥狀的患者，經治療全部獲得誘導緩解，其中8例ANCA轉陰,[23]但目前暫無相關的隨機對照試驗 ③其他：Anti-CD25抗體（商品名Daclizumab），正在入行多中心的II期臨床試驗對部分難治性的ANCA相關性血管炎已取得良好的治療效果 2． 胸腺細胞球蛋白 對難治性血管炎的抗T細胞治療已提出一項對難治性WG的開放研究發現，15名患者中13名獲得緩解，2名死亡[24]其臨床應用有待入一步研究 3． 復方新諾明 僅限於對WG的治療，對於病變局限於上呼吸道以及已用潑尼松和CTX控制病情者，可應用復方新諾明治療（2-6片/天），可預防複發，延長生存時間其機制可能與其抗炎作用有關，因特殊致病微生物如金黃色葡萄球菌可能與WG的複發有關 此外，有血漿置換、血液透析、外周血幹細胞移植（PBSCT）等非藥物方法越來越多的被應用來治療血管炎總之，血管炎的治療原則是早診斷早治療，以防止出現不可逆的損傷；激豬免疫抑制性疾病素加免疫抑製劑尤其是環磷醯胺常作為基礎治療；支持治療與抗感染需並重 很抱歉，因為您在網易相冊發布了違規信息，賬號被屏蔽被屏蔽期間他人無法訪問您的相冊 去幫助中心，了解如何重新恢復服務
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