精準靶向腦轉移新葯（1）：AZD3759

07-23

肺癌、乳腺癌等多種實體瘤很容易出現腦轉移，尤其是晚期的病人。

合併腦轉移的晚期實體瘤，尤其是合併腦膜轉移的病人，預後極差，平均生存期不足1年，甚至在半年左右。

合併腦轉移的病人，治療方案很少：寡轉移主要是靠放療、手術為主，多發轉移就非常糾結了，因為手術肯定沒法做了，全腦放療後遺症比較重，病人生活質量普遍不高，但藥物治療又不甚理想——絕大多數藥物，甚至是絕大多數的靶向葯，無法很好地進入腦子，因為腦子和血液之間隔著一堵厚厚的「牆」，學名「血腦屏障」（上帝造人的時候，安排這層屏障，主要是為了防止血液里的有毒有害物質、致病的微生物進入腦子，腦子是人體的司令部，造一堵牛逼的防護牆，天經地義呀；但是，這一點被萬惡的癌細胞巧妙地發現以後，它就老喜歡躲到腦子裡去，五毒不侵了）。

能較好地穿透這堵牆的藥物是不多的。化療葯里，透過「血腦屏障「能力較強的有：替莫唑胺、培美曲塞等；靶向葯里，能力較強的有：AZD9291、貝伐單抗；PD-1/PD-L1抗體，也能鑽進去。

今天呢，蘿蔔醫生再給大家介紹一種，鑽牆能力很強的新葯：AZD3759，這是一種用於有EGFR突變的、合併腦轉移晚期肺癌（當然，沒有腦轉移的也能用啦）。

和第一代靶向葯里透過血腦屏障能力名列前茅的特羅凱（厄洛替尼）相比，AZD3759的鑽牆能力明顯技高一籌：特羅凱大約只有10%的藥物能進入腦子，只有15%左右的藥物能進入腦脊液（見上圖藍框）；而AZD3759，60%以上的藥物能進入腦子，40%左右的藥物能進入腦脊液（見紅框）。

既然能透過血腦屏障，那麼抗腫瘤的能力如何呢？下圖是老鼠模型的直觀圖，左邊是有腦膜轉移的肺癌老鼠模型，右邊是有腦轉移的肺癌老鼠模型，從上到下三種治療方式：什麼葯也不打、特羅凱、AZD3759，藍色的符號就代表腫瘤。結果是一目了然的：不管是腦轉移還是腦膜轉移，AZD3759的療效都優於特羅凱。

最激動人心的，還要看病人的數據：
AZD3759，初露鋒芒

韓國的安明珠教授作了21例合併腦轉移的EGFR突變的晚期肺癌，用AZD3759治療的臨床研究，結果如下：

21例病人中，11例（52%）病人腦轉移縮小，8例病人同時合併腦外的其他轉移灶也縮小。

此外，安教授還研究了12例合併腦膜轉移的晚期肺癌病人，結果如下：

12例EGFR突變的合併腦膜轉移的晚期肺癌，接受AZD3759治療：6例（50%）患者腦膜轉移明顯改善，3例患者的癥狀明顯緩解，5例患者的腦脊液檢查癌細胞已經消失，4例患者腦外病灶同時縮小，療效維持時間最長的已經超過半年。

看一個具體的例子：

目前，該藥物已經完成一期臨床試驗，正在開展二期臨床試驗，讓我們拭目以待。

參考文獻：[1]Yang Z, Guo Q, Wang Y, et al. AZD3759, a BBB-penetrating EGFR inhibitor for the treatment of EGFR mutant NSCLC with CNS metastases. Sci Transl Med. 2016 Dec 7;8(368):368ra172.[2]Tan CS, Cho BC, Soo RA. Next-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in epidermal growth factor receptor -mutant non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2016 Mar;93:59-68. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.01.003