專家論壇：結直腸癌肝轉移的術前治療

07-23

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北大腫瘤肝膽外一

出診信息

結直腸癌肝轉移進展

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本期主講人：

王崑教授，碩士生導師

北京大學腫瘤醫院肝膽胰外一科副主任

出診時間：周二下午，周三上午

結直腸癌肝轉移是最強調MDT團隊協作的一種消化道腫瘤，因為它能夠充分整合發揮整合各個專業的優勢和作用，包括結直腸外科、肝膽外科、消化內科等等。術前治療往往由消化內科完成，然而結直腸外科、肝膽外科醫生也應該對如何做術前治療有一定的基本認識。

在北京大學腫瘤醫院結直腸癌肝轉移第五期高級研修班上，北京大學腫瘤醫院肝膽胰外一科主任王崑教授進行了《結直腸癌肝轉移的術前治療》的主題演講，內容涵蓋了近年來結直腸癌肝轉移術前治療的最新治療理念以及研究進展。在這裡我們將王崑教授的主題演講內容進行總結與大家進行分享。

CRLM新輔助治療：Friend or Foe？

從2015年起，ESMO將CRLM術前治療的評估分為兩個維度，按照「技術標準」分為「容易」和「困難」，對應「可切除」和「不可切除」，可切除的肝轉移術前治療被稱為新輔助治療，不可切除的肝轉移術前治療被稱為轉化治療。按照「預後信息」又分為「極好」、「好」、「差」這三類。那麼新輔助治療應該做還是不做？轉化治療應如何使用內科手段達到可切除？

要回答這個問題，最忌一言以蔽之。因為腸癌肝轉移患者群體存在廣泛的異質性，因此早在1999年Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的Yuman Fong教授就提出了Clinical Risk Score（臨床風險評分，即CRS），通過評估患者原發灶淋巴結轉移、DFI<12個月、肝轉移灶數量>1、肝轉移灶最大徑>5cm、CEA>200ng/ml這5個因素，將患者分為低危組（0-2分）和高危組（3-5分）。有了這個評分，我們再來看耳熟能詳的EORTC 40983研究，364例患者隨機分為2組，實驗組接受術前術後各6周期FOLFOX4方案化療，對照組為直接手術切除，結果如下：研究主要終點PFS達到統計學差異（P=0.025），接受圍術期化療患者的PFS明顯延長，證明圍術期化療（FOLFOX）可以降低術後複發。研究次要終點OS未能達到統計學差異，即兩組患者未見總生存期差異，考慮到入組患者主要以低危（0-2分）為主，因此可以理解圍術期化療對患者總生存影響有限。

新輔助化療對低危患者僅僅提高了PFS，那麼對於高危患者呢？在中山醫院秦新裕教授主持的研究中，低危患者總生存未見差異，而高危患者接受新輔助治療後生存期明顯延長。相同的結論也見於法國、荷蘭的報告中。在本科劉偉醫生的META分析中，我們也印證了這個結論：高危患者（CRS=3-5）可以從新輔助化療中獲益。

前面所述均是新輔助化療的優勢，那麼它的劣勢何在？爭議點圍繞在以下3方面：化療無效導致失去手術機會、化療肝損傷導致手術併發症增加、化療有效部分病灶消失。下面逐一說明：

（1）疾病進展：新輔助治療期間腫瘤進展，喪失手術機會的比例很低，僅佔7~9%。往往這類患者手術切除預後不佳，並非錯過了手術機會，而是通過新輔助治療進行篩選，避免了無謂的手術。

（2）肝臟毒性：術前化療的確可能增加肝臟損傷，提高手術併發症及死亡率，但其中仍有一些技巧，譬如：化療周期數與手術併發症存在相關性，術前化療6周期以下，與無術前化療相比，術後併發症無明顯差異。因此，只要術前化療不超過6周期（一般新輔助化療也很少會達到6個周期），停葯時間足夠（一般2-4周，貝伐珠單抗6周），並嚴密監測肝功能，新輔助化療並不會帶來嚴重併發症及死亡率升高。

（3）消失病灶：文獻報道，新輔助化療使小病灶（<2cm）消失率為6.5~36%。>4cm病灶基本不會出現化療後消失情況。因此應對措施是：嚴格基線檢查，明確初始病灶個數及分布，化療後複查時應「對號入座」，觀察每一個病灶的變化情況。牢記化療目的是控制腫瘤，而不是「消滅」腫瘤。對於<2cm病灶，盡量減少化療周期數。增加MRI評價頻率。術中常規使用IOUS、CEUS探查。如果使用了上述方法後仍有消失病灶存在，可選擇「盲切」，即根據化療前腫瘤所處位置行肝段切除，或不予處理隨訪觀察。

什麼樣的患者不建議新輔助治療呢？根據Rene Adam教授所創立的Livermetsurvey網站統計，對於單發異時性肝轉移患者（1450例），圍術期化療與否和術後生存無關（p=0.57）。因此，我們推薦：對於生物學行為極好的患者可能不需要新輔助治療，一般好的患者主張行圍術期化療，生物學行為差的患者必須行圍術期化療，甚至加用靶向治療。

那麼如何判斷腫瘤的生物學行為？對於單發、異時性、直徑<5cm、且肝轉移灶遠離血管的患者（約佔10%）可視為生物學行為好，反之則視為生物學行為差。對於技術標準容易但具備一項或多項不良預後特徵，或鮮有「治癒」可能的患者，目前沒有明確的最佳治療策略。可以使用FOLFOX或者高強度的治療方案，如雙葯靶向，

FOLFOXIRI±貝伐珠單抗進行圍手術期化療。

總結來看就是，低危患者新輔助治療沒有生存獲益；高危患者新輔助治療可能獲益；高危患者新輔助是否應聯合靶向尚需更多證據。

CRLM轉化治療：准狠快穩

轉化治療的定義是，將不可切除病灶轉化成為可切除，以影像學最大緩解為目的。原則就是選擇患者能夠接受的最高有效率的方案，以最大限度提高切除率，改善患者生存率。在選擇化療方案應考慮的幾個方面簡單概括就是：

准：有效率（ORR）高

狠：緩解深度（DpR）大，腫瘤縮小幅度大。

快：ETS，轉化治療達到目的所需時間要短

穩：副反應小，安全性高

近年來隨著靶向藥物的應用，轉化治療的有效性越來越高，三葯靶向有效率甚至達到80%以上，那麼我們應該如何選擇化療方案呢？

對於RAS、B-Raf突變型患者，毋庸置疑只能聯用貝伐珠單抗。而對於RAS、B-Raf野生型患者，在客觀有效率上，抗EGFR優於抗VEGF。META分析同樣支持此結論。除此之外，三葯（FOLFOXIRI）聯合貝伐珠單抗同樣可以帶來高反應率。

對於近2年來ASCO提出的「左右半」問題，我們可以看到，匯總幾個大型RCT研究結果，在左半結腸患者中抗EGFR明顯優於抗VEGF（p<0.001），而在右半結腸患者中，二者差距不明顯（p=0.089）。

也基於此，ESMO指南提出：對於左半野生型患者可以選用雙葯抗EGFR，次選三葯貝伐。對於右半野生型患者，則可任選上述其一。

在兩種靶向藥物的選擇上，可考量的因素很多，我們應該充分了解兩種靶向藥物的特點，個針對不同患者、不同病情，量體裁衣，制定不同的治療目標，才能真正做到個體化精準治療。

品讀之後，

願享同感。