支氣管哮喘防治指南2016版

支氣管哮喘防治指南中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組隨著經濟高速發展和工業化進程，生活方式的改變，我國支氣管哮喘的患病率正在呈現快速上升趨勢，成為嚴重危害人民健康的重要的慢性氣道疾病之一。規範化的診治是提高哮喘防治水平的基礎。中華醫學會呼吸分會哮喘學組自成立以來，為哮喘規範化診治做了大量工作。自1993年編寫了第一版哮喘防治指南以來，後續又分別在1997年、2003年、2008年進行了修訂。本指南是在我國既往修訂的「支氣管哮喘防治指南」的基礎上，參照2015年全球哮喘防治創議（GINA）報告,結合近年來國內外循證醫學研究結果，廣泛徵求各方意見，由我國哮喘學組數十位專家集體討論和重新修訂。本指南旨在為全國呼吸學界的同道提供指導性文件，以適應當今哮喘防治工作的需要。一、 定義哮喘是由多種細胞包括嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、平滑肌細胞、氣道上皮細胞等，以及細胞組分參與的氣道慢性炎症性疾病。其臨床表現為反覆發作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間及凌晨發作或加重，多數患者可自行緩解或經治療後緩解，同時伴有可變的氣流受限和氣道高反應性，隨著病程的延長可導致一系列氣道結構的改變，即氣道重構。近年來認識到哮喘是一種異質性疾病。二、 流行病學(一) 哮喘的患病率目前，全球哮喘患者至少有3億人，中國哮喘患者約3000萬人[1]，且近年來哮喘患病率在全球範圍內有逐年增長的趨勢。西歐近10年間哮喘患者增加了1倍，美國自80年代初以來哮喘患病率增加了60%以上，亞洲地區哮喘流行病學調查數據顯示，亞洲的成人哮喘患病率在0.7%～11.9%，平均不超過5%，近年來平均哮喘患病率也呈上升趨勢[2]。在中國哮喘患病率也逐年上升。2010年在中國七個地理區域的8個省市進行的「全國支氣管哮喘患病情況及相關危險因素流行病學調查」（China Asthma and Risk factors Epidemiologic investigation study），簡稱CARE研究，採用多級隨機整群抽樣入戶問卷調查，共調查了164215名14歲以上人群，其結果顯示我國14歲以上人群哮喘患病率為1.24 %[3]；其中，北京市（1.19%）、上海市（1.14%）、廣東省（1.13%）和遼寧省（1.69%）的哮喘患病率分別較2000～2002年的數據（北京0.48%[4]、上海0.41%[5]、廣東0.99%[6]和遼寧1.40%[7]）增高了147.9%、190.2%、14.5%和20.7%。(二) 哮喘的控制現狀全球哮喘防治創議自2006年提出「哮喘控制」的概念，2014年又強調哮喘的治療目標是實現「哮喘的總體控制」，既要達到當前控制又要降低未來風險。但是在1999至2004年全球哮喘認知和現狀(Asthma Insights and Reality，AIR)系列調查研究結果顯示，在西歐國家的哮喘患者中，達到GINA定義的哮喘控制的比例僅佔5.3%[8]，拉丁美洲的哮喘控制率為2.4%[9]。在2006年AIRIAP2的調查中，亞太地區哮喘患者只有2.5%達到了哮喘控制[10]。2008年在中國大陸十個一線城市的三甲醫院呼吸專科門診進行的哮喘患者控制現狀的調查顯示，有28.7%的患者達到哮喘控制[11]。但估計我國邊遠地區和基層醫院的哮喘患者控制率不會達到這樣的水平。近年來在全國範圍內廣泛推廣哮喘規範化治療，使得我國哮喘患者的控制率較前有了明顯的提高。在2010年CARE研究中有40.5%的哮喘患者達到GINA標準的哮喘控制[3]，但仍低於發達國家（如加拿大2004年TRAC調查[12]，哮喘控制率為47%；美國2005年REACT調查[13]，哮喘控制率為45%）。三、 診斷(一) 診斷標準1. 典型哮喘的臨床癥狀和體征(1) 反覆發作喘息、氣急，伴或不伴胸悶或咳嗽，夜間及晨間多發，常與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激以及上呼吸道感染、運動等有關。(2) 發作時雙肺可聞及散在或瀰漫性哮鳴音，呼氣相延長。(3) 上述癥狀和體征可經治療緩解或自行緩解。2. 可變氣流受限的客觀檢查*(1) 支氣管舒張試驗陽性（吸入支氣管擴張劑後，FEV1增加＞12%，且FEV1絕對值增加＞200 ml）；(2) 支氣管激發試驗陽性；(3) 呼氣流量峰值（PEF）平均每日晝夜變異率＞10 %#，或PEF周變異率＞20％&。符合上述癥狀和體征,同時具備氣流受限客觀檢查中的任一條，併除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶、咳嗽，可以診斷為哮喘[14]。備註：*可變氣流受限的證據也包括使用哮喘控制性藥物(吸入或口服糖皮質激素，白三烯調節劑)治療4周後肺功能改變較治療前FEV1增加＞12%，且FEV1絕對值增加＞200 ml；或PEF增加＞20%。#PEF平均每日晝夜變異率=至少連續7天每日PEF晝夜變異率之和/7。&PEF周變異率=（2周內最高PEF值-最低PEF值）/[（2周內最高PEF值+最低PEF) ×1/2] ×100%。 (二) 不典型哮喘的診斷臨床上還存在著無喘息癥狀、也無哮鳴音的不典型哮喘，患者僅表現為反覆咳嗽、胸悶或其他呼吸道癥狀。1. 咳嗽變異性哮喘：咳嗽作為惟一或主要癥狀，無喘息、氣急等典型哮喘的癥狀和體征，同時具備可變氣流受限客觀檢查中的任一條，除外其他疾病所引起的咳嗽[15]。2. 胸悶變異性哮喘：胸悶作為惟一或主要癥狀，無喘息、氣急等典型哮喘的癥狀和體征，同時具備可變氣流受限客觀檢查中的任一條，除外其他疾病所引起的胸悶[16]。3. 隱匿性哮喘：指無反覆發作喘息、氣急、胸悶或咳嗽的表現，但長期存在氣道反應性增高者。隨訪發現有14～58%的無癥狀氣道反應性增高者可發展為有癥狀的哮喘[17, 18]。(三) 分期根據臨床表現哮喘可分為急性發作期、慢性持續期、臨床緩解期。哮喘急性發作是指喘息、氣急、咳嗽、胸悶等癥狀突然發生，或原有癥狀加重，並以呼氣流量降低為其特徵，常因接觸變應原、刺激物或呼吸道感染誘發。慢性持續期是指每周均不同頻度和/或不同程度地出現喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀。臨床緩解期是指患者無喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀，並維持1年以上。(四) 分級1. 嚴重程度的分級：（1）. 初始治療時嚴重程度的判斷，在臨床研究中更有其應用價值。可根據白天、夜間哮喘癥狀出現的頻率和肺功能檢查結果，將慢性持續期哮喘病情嚴重程度分為間歇性、輕度持續、中度持續和重度持續4級, 見表1。表1. 病情嚴重程度的分級分級 臨床特點間歇狀態 癥狀<每周1次(第l級) 短暫出現="" 夜間哮喘癥狀≤每月2次=""><20％輕度持續><每日1次>每月2次，但<每周1次>30％重度持續 每日有癥狀(第4級) 頻繁出現 經常出現夜間哮喘癥狀 體力活動受限 FEV1占預計值％<><60％個人最佳值，pef變異率>30％註：PEF：呼氣流量峰值(表2同)（2）. 根據達到哮喘控制所採用的治療級別來進行分級[19, 20]，在臨床實踐中更實用。輕度哮喘：經過第一級、第二級治療能達到完全控制者；中度哮喘：經過第三級治療能達到完全控制者；重度哮喘：需要第四級或第五級治療才能達到完全控制，或者即使經過第四級或第五級治療仍不能達到控制者(哮喘控制分級詳見治療部分內容）。2. 急性發作時的分級：哮喘急性發作時程度輕重不一，可在數小時或數天內出現，偶爾可在數分鐘內即危及生命，故應對病情作出正確評估，以便給予及時有效的緊急治療。哮喘急性發作時病情嚴重程度的分級。見表2。表2 哮喘急性發作時病情嚴重程度的分級臨床特點 輕度 中度 重度 危重氣短 步行、上樓時 稍事活動 休息時 體位 可平卧 喜坐位 端坐呼吸 講話方式 連續成句 單句 單詞 不能講話精神狀態 可有焦慮，尚安靜 時有焦慮或煩躁 常有焦慮、煩躁 嗜睡或意識模糊出汗 無 有 大汗淋漓 呼吸頻率 輕度增加 增加 常>30次/min 輔助呼吸肌活動及三凹征 常無 可有 常有 胸腹矛盾呼吸哮鳴音 散在，呼吸末期 響亮、彌散 響亮、彌散 減弱、乃至無脈率（次/min) <100 120="">120 脈率變慢或不規則奇脈 無，<10 25="" mmhg="">80% 60%～80% <60%或100l><2h pao2(吸空氣，mmhg)="" 正常="" ≧60=""><60><60paco2(mmhg)><45 45="">45 >45SaO2(吸空氣，%) >95 91～95 ≦90 ≦90pH值 降低註：只要符合某一嚴重程度的某些指標，而不需滿足全部指標，即可提示為該級別的急性發作；l mm Hg=0.133 kPa四、 哮喘的評估（一） 評估的內容：1. 評估患者是否有合併症，如變應性鼻炎、鼻竇炎、胃食管反流、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、抑鬱和焦慮等。2. 評估哮喘的觸發因素，如職業、環境、氣候變化、藥物和運動等。3. 評估患者藥物使用的情況。哮喘患者往往需要使用支氣管舒張劑來緩解喘息、氣急、胸悶或咳嗽癥狀，支氣管舒張劑的用量可以作為反映哮喘嚴重程度的指標之一，過量使用這類藥物不僅提示哮喘未控制，也和哮喘頻繁急性發作以及死亡高風險有關。此外，還要評估患者藥物吸入技術和長期用藥的依從性及藥物的不良反應。4. 評估患者的臨床控制水平[14]。正確地評估哮喘控制水平，是制訂治療方案和調整治療藥物以維持哮喘控制水平的基礎。根據患者的癥狀、用藥情況、肺功能檢查結果等複合指標可以將患者分為哮喘癥狀良好控制（或臨床完全控制）、部分控制和未控制，以及評估患者有無未來哮喘急性發作的危險因素（附表3）。表3 哮喘控制水平分級A．哮喘癥狀控制 哮喘癥狀控制水平過去4周，患者存在： 良好控制 部分控制 未控制日間哮喘癥狀>2次/周 是□ 否□ 無 存在1～2項 存在3～4項夜間因哮喘憋醒 是□ 否□ 使用緩解藥次數>2次/周 是□ 否□ 哮喘引起的活動受限 是□ 否□ B.哮喘預後不良的危險因素診斷明確後要定期評估危險因素，尤其對有過哮喘急性發作的患者。 開始治療時測定FEV1，使用控制藥物後3～6個月記錄患者最佳肺功能值，並定期進行危險因素的評估。5. 評估患者有無未來哮喘急性發作的危險因素。哮喘評估未控制、接觸變應原、有上述合併症、用藥不規範、依從性差以及過去一年曾有哮喘急性發作急診或住院等都是未來哮喘急性發作的危險因素。（二） 評估的主要方法1. 癥狀：哮喘患者的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀晝夜均可以出現。當患者因上述癥狀出現夜間憋醒往往提示哮喘加重。2. 肺功能：臨床上用於哮喘診斷和評估的通氣功能指標主要為FEV1和PEF。FEV1和PEF能反映氣道阻塞的嚴重程度，是客觀判斷哮喘病情最常用的評估指標。峰流速儀攜帶方便，操作簡單，患者可以在家自我監測 PEF，根據監測結果及時調整藥物。3. 哮喘控制測試（Asthma Control Test, ACT）問卷：ACT是一種評估哮喘患者控制水平的問卷（附表4）。ACT得分與專家評估患者的哮喘控制水平具有較好的相關性。ACT不要求測試患者的肺功能，簡便、易操作，適合在缺乏肺功能設備的基層醫院推廣應用[21]。表4. ACT問卷及其評分標準問題 1 2 3 4 5在過去4周內，在工作、學習或家中，有多少時候哮喘妨礙您進行日常活動? 所有時間 大多數時間 有些時候 極少時候 沒有在過去4周內，您有多少次呼吸困難? 每天不止1次 1天一次 每周3～6次 每周1～2次 完全沒有在過去4周內，因為哮喘癥狀(喘息、咳嗽、呼吸困難、胸悶或疼痛) ，您有多少次在夜間醒來或早上比平時早醒? 每周4個晚上或更多 每周2～3個晚上 每周1次 1～2次 沒有過去4周內，您有多少次使用急救藥物治療 (如沙丁胺醇)? 每天3次以上 每天1～2次 每周2～3次 每周1次或更少 沒有您如何評估過去4周內您的哮喘控制情況? 沒有控制 控制很差 有所控制 控制良好 完全控制第一步：紀錄每個問題的得分；第二步：將每一題的分數相加得出總分；第三步：ACT評分的意義：評分20～25分，代表哮喘控制良好；16～19分，代表哮喘控制不佳；5～15分，代表哮喘控制很差。4. 呼出氣一氧化氮（FeNO）：一氧化氮是一種氣體分子，可由氣道表面多種固有細胞和炎症細胞在一氧化氮合成酶氧化作用下產生。哮喘未控制時一氧化氮升高，糖皮質激素治療後降低。FeNO測定可以作為評估氣道炎症和哮喘控制水平的指標，FeNO也可以用於判斷吸入激素治療的反應[22]。美國胸科學會推薦FeNO的正常參考值[23]：健康兒童5～20ppb，成人4～25ppb。FeNO>50ppb提示激素治療效果好[23]，<25ppb提示激素治療反應性差。但是feno測定結果受多種因素的影響，診斷的敏感度和特異度差別較大，連續測定、動態觀察feno的變化其臨床價值更大[24, 5.="">2.5％）[26]，且與哮喘癥狀相關。抗炎治療後可使痰嗜酸性粒細胞計數降低，誘導痰嗜酸性粒細胞計數可作為評價哮喘氣道炎性指標之一，也是評估糖皮質激素治療反應性的敏感指標[27]。6. 外周血嗜酸性粒細胞計數：外周血嗜酸性粒細胞計數增高＞3%，提示嗜酸性粒細胞增高為主的哮喘炎症表型，也可以作為判斷抗炎治療是否有效的哮喘炎症指標之一[28, 29]。五、 哮喘慢性持續期的治療(一) 哮喘治療目標與一般原則哮喘治療目標在於達到哮喘癥狀的良好控制，維持正常的活動水平，同時儘可能減少急性發作、肺功能不可逆損害和藥物相關不良反應的風險。經過適當的治療和管理，絕大多數哮喘患者能夠達到這一目標。哮喘慢性持續期的治療原則是以患者病情嚴重程度和控制水平為基礎，選擇相應的治療方案。基於哮喘控制水平的治療策略已經得到大量循證醫學證據的支持[30, 31]。應為每例初診患者制訂書面的哮喘防治計劃，定期隨訪、監測，並根據患者控制水平及時調整治療以達到並維持哮喘控制（見圖1）。 圖1 基於控制水平的哮喘治療和管理策略哮喘治療方案的選擇既有群體水平的考慮也要兼顧患者的個體因素。在群體水平上需要關注治療的有效性、安全性、可獲得性和效價比，本指南推薦的長期治療方案（階梯式治療方案）分為5級（見表5），主要是通過國內外大量隨機對照臨床試驗和觀察性研究得到的群體水平的證據，推薦用於多數哮喘患者，作為優選方案可以獲得更好的癥狀控制、更好的安全性、更低的費用負擔以及更低的急性發作風險。而在個體水平上需要考慮以下因素：患者的臨床特徵或表型，可能的療效差異，患者的喜好，吸入技術，依從性，經濟能力和醫療資源等實際狀況。(二) 藥物治療哮喘的藥物可以分為控制藥物和緩解藥物。（1）控制藥物：需要每天使用並長時間維持的藥物，這些藥物主要通過抗炎作用使哮喘維持臨床控制，其中包括吸入性糖皮質激素（ICS）、全身性激素、白三烯調節劑、長效β2-受體激動劑（LABA）、緩釋茶鹼、色甘酸鈉、抗IgE單克隆抗體及其他有助於減少全身激素劑量的藥物等；（2）緩解藥物：又稱急救藥物，這些藥物在有癥狀時按需使用，通過迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，包括速效吸入和短效口服β2-受體激動劑、全身性激素、吸入性抗膽鹼能藥物、短效茶鹼等。1. 糖皮質激素糖皮質激素是最有效的控制哮喘氣道炎症的藥物。慢性持續期哮喘主要通過吸入和口服途徑給葯，吸入為首選途徑。（1）吸入給葯：ICS局部抗炎作用強，藥物直接作用於呼吸道，所需劑量較小，全身性不良反應較少。對ICS的反應性存在一定的個體和人種差異，多年前我國一項應用氟替卡松治療哮喘的多中心臨床試驗發現，中國哮喘患者接受 GINA 推薦的 ICS 劑量的一半，也能獲得相似的效果[32]（證據等級B）。ICS可有效控制氣道炎症、降低氣道高反應性、減輕哮喘癥狀、改善肺功能、提高生活質量、減少哮喘發作的頻率和減輕發作時的嚴重程度，降低病死率。其他治療藥物和治療方案如ICS/LABA複合製劑[33]（證據等級A），ICS/福莫特羅複合製劑用於維持/緩解治療方案[34]（證據等級A），均可明顯提高治療效果。對那些需要使用大劑量ICS來控制癥狀或預防急性發作的患者，應當特別關注ICS相關的不良反應。ICS在口咽局部的不良反應包括聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌感染。吸葯後應及時用清水含漱口咽部，選用乾粉吸入劑或加用儲霧器可減少上述不良反應。ICS全身不良反應的大小與藥物劑量、藥物的生物利用度、在腸道的吸收、肝臟首過代謝率及全身吸收藥物的半衰期等因素有關。哮喘患者長期吸入臨床推薦劑量範圍內的ICS是安全的, 但長期高劑量吸入激素後也可出現全身不良反應，如骨質疏鬆、腎上腺皮質軸抑制等。臨床上常用ICS及其劑量換算見表5。表5 臨床上常用的ICS及其劑量換算關係成人和青少年（12歲及以上）藥物 每日劑量（μg） 低劑量 中劑量 高劑量二丙酸倍氯米松（CFC） 200～500 >500～1000 >1000二丙酸倍氯米松（HFA） 100～200 >200～400 >400布地奈德（DPI） 200～400 >400～800 >800環索奈德（HFA） 80～160 >160～320 >320丙酸氟替卡松（DPI） 100～250 >250～500 >500丙酸氟替卡松（HFA） 100～250 >250～500 >500糠酸莫米松 110～220 >220～440 >440曲安奈德 400～1000 >1000～2000 >2000註：CFC：氯氟烴（氟利昂）拋射劑；DPI：乾粉吸入劑；HFA：氫氟烷烴拋射劑吸入藥物的療效取決於肺內沉積率，而肺內沉積率受藥物劑型、給葯裝置、吸入技術等多種因素影響。一般而言，乾粉吸入裝置肺內沉積率高於氣霧劑，超細顆粒氣霧劑高於普通氣霧劑。（2）口服給葯：口服激素（OCS）對於大劑量ICS聯合LABA仍不能控制的持續性哮喘和激素依賴型哮喘，可以疊加小劑量OCS維持治療。一般使用半衰期較短的激素(如潑尼松、潑尼松龍或甲潑尼龍等)，推薦採用每天或隔天清晨頓服給葯的方式，以減少外源性激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用。潑尼松的每日維持劑量最好≤10 mg，關於OCS維持治療的療程目前尚缺乏臨床研究的證據。長期OCS可以引起骨質疏鬆症、高血壓、糖尿病、下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制、肥胖症、白內障、青光眼、皮膚菲薄、肌無力等。對於伴有結核病、糖尿病、真菌感染、骨質疏鬆、青光眼、嚴重抑鬱或消化性潰瘍的哮喘患者，應慎重給予全身激素並密切隨訪。2. β2-受體激動劑此類藥物較多，可分為短效（維持時間4~6 h）和長效（維持時間10~12 h） β2-受體激動劑。後者又可分為快速起效的長效β2-受體激動劑如福莫特羅，緩慢起效的長效β2-受體激動劑如沙美特羅。（1）. 短效β2-受體激動劑（簡稱SABA）：常用藥物如沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）等。吸入給葯：可供吸入的SABA包括氣霧劑、溶液等。這類藥物能夠迅速緩解支氣管痙攣，通常在數分鐘內起效，療效可維持數小時，是緩解輕至中度哮喘急性癥狀的首選藥物，也可用於預防運動性哮喘。這類藥物應按需使用，不宜長期、單一、過量應用。副作用包括骨骼肌震顫、低血鉀、心律紊亂等。口服給葯：如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特羅（procaterol）等，通常在服藥後15~30 min起效，療效維持4~8 h。使用雖較方便，但心悸、骨骼肌震顫等不良反應比吸入給葯時明顯。國內一項隨機、雙盲、安慰劑對照多中心研究顯示丙卡特羅聯合ICS治療咳嗽變異性哮喘具有較好的療效和耐受性，但不推薦用於哮喘的長期維持治療[35]（證據等級A）。緩釋和控釋劑型的平喘作用維持時間可達8~12 h，特布他林的前體葯班布特羅的作用可維持24 h，可減少用藥次數，適用於夜間哮喘患者的預防和治療。注射給葯：雖然平喘作用較為迅速，但因全身不良反應的發生率較高，不推薦使用。（2）. 長效β2-受體激動劑（簡稱LABA）：LABA舒張支氣管平滑肌的作用可維持12h以上。目前在我國臨床使用的吸入型LABA有沙美特羅、福莫特羅和茚達特羅等，可通過氣霧劑、乾粉劑或碟劑裝置給葯。福莫特羅起效快，也可作為緩解藥物按需使用。長期單獨使用LABA有增加哮喘死亡的風險，不推薦長期單獨使用LABA（證據等級A）[36]。3. ICS/LABA複合製劑：ICS和LABA具有協同的抗炎和平喘作用，可獲得相當於或優於加倍劑量ICS的療效，並可增加患者的依從性、減少大劑量ICS的不良反應，尤其適合於中至重度持續哮喘患者的長期治療（證據等級A）[37]，低劑量ICS/福莫特羅乾粉劑也可作為按需使用藥物。目前在我國臨床上應用的複合製劑有不同規格的替卡松/沙美特羅乾粉劑、布地奈德/福莫特羅乾粉劑和倍氯米松/福莫特羅氣霧劑。4. 白三烯調節劑包括半胱氨醯白三烯調節劑（LTRA）和5-脂氧合酶抑製劑，是ICS之外惟一可單獨應用的長期控制性藥物，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯合用藥。目前在國內主要使用LTRA。LTRA可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化，但其抗炎作用不如ICS。LTRA服用方便，尤其適用於伴有過敏性鼻炎[38]、阿司匹林哮喘、運動性哮喘患者的治療。5. 茶鹼具有舒張支氣管平滑肌及強心、利尿、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用，低濃度茶鹼具有一定的抗炎作用[39]。研究發現，茶鹼的代謝有種族差異性，中國人與美國人相比，血漿藥物分布濃度高，總清除率低。因此，中國人給予較小劑量的茶鹼即可起到治療作用[40]。國內研究證實，小劑量茶鹼聯合激素治療哮喘的作用與較高劑量激素療法具有同等療效，對下丘腦-垂體-腎上腺的抑制作用則較高劑量激素療法弱(證據等級C)[41, 42]。對吸入ICS或ICS/LABA仍未控制的哮喘患者，可加用緩釋茶鹼作為哮喘的維持治療[43, 44]。由於茶鹼價格低廉，在我國及發展中國家廣泛使用。茶鹼的不良反應有噁心嘔吐、心律失常、血壓下降及多尿等，個體差異大，應進行血葯濃度監測。多索茶鹼的作用與氨茶鹼相同，不良反應較輕。雙羥丙茶鹼的作用較弱，不良反應較少。6. 抗膽鹼藥物吸入性抗膽鹼藥物如短效抗膽鹼藥物（SAMA）異丙托溴銨和長效抗膽鹼藥物（LAMA）噻托溴銨，具有一定的支氣管舒張作用，但較β2-受體激動劑弱，起效也較慢。前者可通過氣霧劑和霧化溶液給葯，後者有乾粉劑和軟霧劑。本品與β2-受體激動劑聯合應用具有互補作用。妊娠早期婦女、患有青光眼、前列腺肥大的患者應慎用此類藥物。7. 抗IgE治療抗IgE單克隆抗體適用於需要第5級治療且血清IgE水平增高的過敏性哮喘患者。全球多項臨床及上市後研究顯示，抗IgE單克隆抗體可顯著改善重症哮喘患者的癥狀、肺功能和生活質量，減少OCS和急救用藥，降低哮喘嚴重急性發作率，降低住院率，且具有良好的安全性和耐受性（證據等級A）[45, 46]。在我國的註冊臨床研究顯示，抗IgE單克隆抗體在中國人群中的有效性和安全性與全球數據一致[47]。抗IgE單克隆抗體的遠期療效與安全性有待進一步觀察。8. 變應原特異性免疫療法（AIT）通過皮下注射常見吸入變應原（如塵蟎、豚草等）提取液，可減輕哮喘癥狀和降低氣道高反應性[48]，適用於變應原明確，且在嚴格的環境控制和藥物治療後仍控制不良的哮喘患者[49]。其遠期療效和安全性尚待進一步研究與評價，變應原製備的標準化也有待加強。AIT存在過敏反應的風險，應在醫師指導下進行。舌下給葯（SLIT）較皮下注射簡便，過敏反應發生率較低，但長期療效尚待進一步驗證[50]（證據等級A）。9. 其他治療哮喘藥物第二代抗組胺藥物（H1受體拮抗劑）如氯雷他定、阿司咪唑、氮卓司丁、特非那丁，其他口服抗變態反應藥物如曲尼司特（tranilast）、瑞吡司特（repirinast）等，在哮喘治療中作用較弱，主要用於伴有變應性鼻炎的哮喘患者。(三) 制訂治療方案一旦確立了哮喘的診斷，儘早開始規律的控制治療對於取得最佳的療效至關重要。對於成人哮喘患者的初始治療，應根據患者具體情況選擇合適的級別，或在兩相鄰級別之間寧願選擇高的級別，以保證初始治療的成功率。推薦的控制治療方案見表6。整個哮喘治療過程中需要連續對患者進行評估、調整並觀察治療反應。控制性藥物的升降級應按照階梯式方案選擇。哮喘控制維持3個月以上可以考慮降級治療以找到維持哮喘控制的最低有效治療級別。表6 成人哮喘初始治療推薦方案當前癥狀 推薦控制治療出現哮喘癥狀或需要使用SABA少於每月兩次；過去一月無哮喘引起的夜醒；無急性發作的危險因素，過去一年未發生急性發作 不需要控制治療（證據等級D）間歇的哮喘癥狀，但患者存在一種及以上急性發作危險因素，如肺功能差、過去一年有急性發作需要使用OCS或因哮喘急性發作入住ICU 低劑量ICS（證據等級D）有哮喘癥狀或需要使用SABA每月2次到每周2次，或每月因哮喘有夜醒一次或以上 低劑量ICS（證據等級B）有哮喘癥狀或需要使用SABA每周兩次以上 低劑量ICS（證據等級A）其他選擇如LTRA或茶鹼大多數天數有哮喘癥狀，有夜醒每周一次或以上，存在任何危險因素 中劑量ICS（證據A）或低劑量ICS/LABA（證據A）嚴重的未控制哮喘，或有急性發作 短程OCS，同時開始維持治療，可選擇? 大劑量ICS（證據等級A）? 中劑量ICS/LABA（證據等級D）開始控制治療前需要? 再次確認哮喘的診斷? 記錄哮喘患者癥狀和危險因素（包括肺功能）? 考慮影響治療選擇的因素? 確保患者正確使用吸入裝置? 安排適當的隨訪時間開始控制治療後需要? 每2~3月審核患者的治療反應? 根據控制水平和治療反應調整治療? 一旦維持哮喘控制3個月，考慮降級治療第一級治療：按需吸入緩解藥物推薦治療方案按需吸入SABA 能夠迅速而有效地緩解哮喘癥狀，但單獨使用SABA存在安全性隱患，因此僅限用於偶有短暫的白天癥狀（每月少於2次，每次持續數小時），沒有夜間癥狀，肺功能正常的患者。癥狀超出上述程度，或存在任何急性發作危險因素（如FEV1<80%預計值或個人最佳值）或過去一年有急性發作病史，均需要規律使用控制性藥物。其他治療方案對存在危險因素的患者，除按需使用saba外，應考慮規律使用低劑量ics[51-53]（證據等級a）。不推薦吸入抗膽鹼能藥物（如異丙托溴銨）、口服saba或短效茶鹼也能緩解哮喘癥狀，但這類藥物起效慢，口服saba和茶鹼有不良反應，不推薦使用。快速起效的laba如福莫特羅能夠和saba一樣迅速緩解哮喘癥狀，但其長期單獨使用有可能增加急性發作的風險，故不推薦單獨使用。第二級治療：低劑量控制性藥物加按需使用緩解藥物推薦治療方案低劑量ics加按需使用緩解藥物。其他治療方案 ltra可用於不能夠或不願意接受ics治療、對ics副作用不能耐受，或合併過敏性鼻炎、咳嗽變異性哮喘、運動性哮喘、阿司匹林以及藥物誘發性哮喘的初始治療[38,="" 54]（證據等級b），但其作用比ics弱[55]（證據等級a）。對於從未使用過控制性藥物的患者，低劑量ics/laba作為初始治療能夠更快地控制癥狀、改善肺功能，但沒有證據表明能夠進一步減少急性發作的風險[56]（證據等級a），費用也較高。對於單純的季節性哮喘（如對花粉過敏），可在癥狀出現時立即開始ics治療，持續到花粉季節結束後4周。不推薦緩釋茶鹼平喘作用較弱，有一定的不良反應，一般不推薦單獨使用[57,="" 58]（證據等級b）。色甘酸（尼多考米鈉、色甘酸鈉）安全性好，但作用弱，且使用不便，也不推薦使用[59]（證據等級a）。第三級治療：一種或兩種控制性藥物加按需使用緩解藥物推薦治療方案="" 成人哮喘選擇低劑量ics/laba複合製劑作為維持治療，加saba作為緩解治療；或低劑量ics（布地奈德或倍氯米松）/福莫特羅作為維持加緩解治療。含有福莫特羅的ics/laba複合製劑可以採用維持加緩解治療。在相同劑量的ics基礎上聯合laba，能夠更有效地控制癥狀、改善肺功能、減少急性發作的風險[60]（證據等級a）。由我國學者發起的在亞洲數個國家開展的一項多中心臨床試驗（smartasia="" 研究）也得到類似的結果[61]（證據等級c）。其他治療方案="" 對成人哮喘，其他的選擇包括增加ics到中等劑量，但療效不如聯合laba[60,="" 62]（證據等級a）。其他選擇有低劑量ics聯合ltra[63]（證據等級a）或緩釋茶鹼[64]（證據等級b）。第四級治療：兩種或以上控制性藥物加按需使用緩解藥物推薦治療方案低劑量ics/福莫特羅維持加緩解治療，或中等劑量ics/laba複合製劑加按需使用saba第四級治療的選擇取決於此前第三級治療是否能夠控制哮喘。在升級治療前，需要檢查吸入技術、依從性、環境暴露等問題，並明確癥狀是否因其他原因所致。對於使用低劑量ics/laba加按需使用saba哮喘控制不佳的患者，應升級到中劑量ics/laba[65]（證據等級b）。其他治療方案如果採用中等劑量ics/laba控制不佳，可以考慮再增加一種控制性藥物，如ltra、緩釋茶鹼[66]（證據等級b）。亦可使用高劑量ics/laba，但增加ics劑量獲益有限，而副作用顯著增加[67,="" 68]（證據等級a）。對中劑量ics/laba和/或加用第三種控制性藥物仍不能取得良好控制的哮喘患者，可用高劑量ics/laba進行3~6個月的試驗性治療[53]（證據等級b）。第四級的其他選擇包括增加ics到中等或高劑量，但其作用不如聯合laba、ltra[69]（證據等級b）或緩釋茶鹼[70]（證據等級b）。對於中等或高劑量布地奈德，每天使用四次可以增加療效[71]（證據等級b）。其他ics仍以每天兩次為宜。第五級：較高水平的治療和/或疊加治療推薦治療方案="" 轉診給哮喘專科醫生，考慮疊加治療。採用第四級治療，且吸入技術正確，依從性良好，而仍有持續的哮喘癥狀或急性發作的患者，需要轉診到哮喘專科醫生按重症哮喘處理。第五級治療考慮採用的選擇包括：抗膽鹼能藥物：部分重症哮喘可以考慮在ics/laba基礎上加用lama，能夠進一步提高肺功能，改善哮喘控制[72]（證據等級b）。抗ige治療：抗ige單克隆抗體推薦用於第四級治療仍不能控制的中重度過敏性哮喘（證據等級a）[73]。生物標誌物指導的治療：對使用大劑量ics或ics/laba仍癥狀持續、急性發作頻繁的患者，可根據誘導痰嗜酸性粒細胞調整治療。對重症哮喘，這種策略有助於減少急性發作和/或減少ics劑量（證據等級a）[26]。feno與嗜酸性粒細胞氣道炎症關係密切，部分研究表明根據feno調整治療能夠降低哮喘急性發作的風險[74]（證據等級a），但仍需要更多臨床試驗的驗證。支氣管熱成形術：是經支氣管鏡射頻消融氣道平滑肌治療哮喘的技術，可以減少哮喘患者的支氣管平滑肌數量，降低支氣管收縮能力和降低氣道高反應性。對於4級或以上治療仍未控制的哮喘，該方法是一種可以選擇的方法[20,="" 75,="" 76]（證據等級b），現有證據有限，長期療效尚待觀察。疊加低劑量ocs（≤潑尼松7.5mg/d或其他等效劑量的ocs）：對部分難治性哮喘有效，但副作用常見，僅限於第四級治療不能控制，且吸入技術正確、依從性良好的成年患者[20]（證據等級d）。應當嚴密監測ocs的副作用，對預期使用超過3個月的患者需要預防骨質疏鬆。哮喘的分級治療方案總結於表7。表7　　哮喘患者長期（階梯式）治療方案="" 1級="" 2級="" 3級="" 4級="" 5級推薦選擇控制藥物="" 低劑量ics="" 低劑量ics/laba="" 中/高劑量ics/laba="" 加其他治療，如口服激素。其他選擇控制藥物="" 低劑量ics="" 白三烯受體拮抗劑（ltra）低劑量茶鹼="" 中/高劑量ics*低劑量ics/ltra（或加茶鹼）="" 中/高劑量ics/laba加lama#　高劑量ics/ltra或加茶鹼="" 加lama#ige單克隆抗體緩解藥物="" 按需使用saba="" 按需使用saba或低劑量布地奈德/福莫特羅或倍氯米松/="" 福莫特羅註：*="" 中國哮喘患者接受="" gina="" 推薦的="" ics="" 劑量的一半，="" 也能獲得相似的效果。#　lama吸入僅用於18歲及以上成人。(四)="" 調整治療方案哮喘治療方案的調整策略主要是根據癥狀控制水平和風險因素水平（主要包括肺功能受損的程度和哮喘急性發作史）等，按照哮喘階梯式治療方案進行升級或降級調整，以獲得良好的癥狀控制並減少急性發作的風險。各治療級別方案中都應該按需使用緩解藥物以迅速緩減癥狀，規律使用控制藥物以維持癥狀的控制。多數患者數天內癥狀得到緩解，但完全控制往往需要3到4個月，而重症和長期未有效治療者通常需更長時間。治療方案的實施過程是由患者哮喘控制水平所驅動的一個循環，必須進行持續性的監測和評估（圖1）來調整治療方案以維持哮喘控制，並逐步確定維持哮喘控制所需的最低治療級別，保證治療的安全性，降低醫療成本。需要對哮喘患者定期進行評估，隨訪頻率取決於初始治療級別、治療的反應性和患者自我管理能力。通常起始治療後每2~4周需複診，以後每1~3月隨訪1次。如發生急性發作則1周內需要複診[77]（證據等級c）。1.="" 升級治療當目前級別的治療方案不能控制哮喘（癥狀持續和/或發生急性發作），應給予升級治療，選擇更高級別的治療方案直至哮喘達到控制為止。升級治療前需排除和糾正下列影響哮喘控制的因素：（1）藥物吸入方法不正確；（2）依從性差；（3）持續暴露於觸發因素（如變應原、煙草、空氣污染、β受體阻滯劑或非甾體類抗炎葯等）；（4）存在合併症所致呼吸道癥狀及影響生活質量；（5）哮喘診斷錯誤等。哮喘的升級治療分為以下三種方式：（1）持久升級治療：適用於在當前治療級別不能取得控制，且排除了上述影響哮喘控制的因素的哮喘患者，應考慮高一級治療方案當中的推薦選擇方案，2~3個月後進行評估，如療效不佳，可考慮其他推薦方案（表7）；（2）短程加強治療：適用於部分哮喘患者出現短期癥狀加重，如發生病毒性上呼吸道感染或季節性變應原暴露時，可選用增加維持用藥劑量1~2周的方法（表8）；（3）日常調整治療：用於使用布地奈德/福莫特羅或倍氯米松/福莫特羅同時作為維持治療和緩解治療的哮喘患者，可在布地奈德/福莫特羅或倍氯米松/福莫特羅每日維持用藥的基礎上，根據患者哮喘癥狀情況按需增加上述藥物用量作為緩解用藥治療。表8="" 短程加強治療推薦方案癥狀加重時的短程加強治療藥物選擇="" 證據等級增加常規緩解藥物saba低劑量ics/laba（倍氯米松/福莫特羅或布地奈德/福莫特羅）="" 增加saba使用頻率="" 增加ics/laba使用頻率（福莫特羅最大用量72μg="" ）="" aa增加常規控制藥物ics/福莫特羅維持及緩解治療ics維持和saba緩解治療ics/福莫特羅維持和saba緩解治療ics/沙美特羅維持和saba緩解治療="" ·繼續ics/福莫特羅維持用藥，增加按需ics/laba緩解用藥頻率（福莫特羅最大用量72μg/日）="" ·ics劑量加倍，最大用量可相當於丙酸倍氯米松2000μg/日·四倍維持用藥的ics/福莫特羅（福莫特羅最大用量72μg/日）="" ·升至更高級別方案ics/沙美特羅用法，或另加ics吸入（最大用量可相當於丙酸倍氯米松2000="" μg/日）abbd加用ocs或就醫口服潑尼松或潑尼松龍="" ·重度急性發作（如pef或fev1﹤60%預計值或個人最好值），或已加強治療48小時無反應，或曾有突然急性發作病史的患者出現癥狀惡化時，可以加用ocs。="" 劑量：成人潑尼松龍1mg/kg/d，最高劑量50mg/d，通常用5~7天。="" 如使用激素在兩周內可直接停用，不必逐漸減量。="" adb2.="" 降級治療當哮喘癥狀得到控制並維持至少3個月，且肺功能恢復並維持平穩狀態，可考慮降級治療。關於降級的最佳時機、順序、劑量等方面的研究甚少，降級方法則因人而異，主要依據患者目前治療情況、風險因素、個人偏好等。如降級過度或過快，即使癥狀控制良好的患者，其發生哮喘急性發作的風險也會增加。完全停用ics有可能增加急性發作的風險，激素減量時氣道高反應性和痰嗜酸性粒細胞計數可預測癥狀失控的風險[78]。降級治療原則：（1）哮喘癥狀控制且肺功能穩定3個月以上，可考慮降級治療。如存在急性發作的危險因素，如saba用量每月＞１支（200噴/支）、依從性或吸入技術差、fev1﹤60%預計值、吸煙或暴露於變應原、痰或血嗜酸性粒細胞高、存在合併症（鼻炎、鼻竇炎、肥胖）或有重大心理或社會經濟問題，或存在固定性氣流受限等，一般不推薦降級治療。確需降級也應在嚴密的監督和管理下進行。（2）降級治療應選擇適當時機，需避開患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等；（3）每3個月減少ics劑量25~50%通常是安全可行的（證據等級a）　[79]；（4）每一次降級治療都應視為一次試驗，有可能失敗，需要密切觀察癥狀控制情況、pef變化、危險因素等，並按期隨訪，根據癥狀控制及急性發作的頻率進行評估，並告知患者一旦癥狀惡化，需恢復到原來的治療方案。目前的降級治療推薦意見尚缺乏循證醫學依據。建議降級治療的方法參見表9。表9="" 降級治療參考方案當前治療級別="" 當前藥物和劑量="" 降級選擇="" 證據等級第5級="" 高劑量ics/laba加ocs高劑量ics/laba加其他藥物="" 繼續高劑量ics/laba和減少ocs="" 根據誘導痰分析減少ocs="" 隔日ocs="" 高劑量ics替代ocs="" 按專家建議="" dbddd第4級="" 中或高劑量ics/laba維持治療中等劑量ics/福莫特羅維持和緩解治療高劑量ics加第二控制藥物="" 繼續ics/laba，減少50%ics="" 停用laba（可能導致惡化）="" 減少ics/福莫特羅到低劑量維持用量，繼續按需使用ics/福莫特羅作為緩解治療="" 減少50%ics，繼續保留第二控制藥物="" badb第3級="" 低劑量ics/laba維持治療低劑量ics/福莫特羅維持和緩解治療中或高劑量ics="" ics/laba減至每日一次="" 停用laba（可能導致惡化）="" 維持劑量ics/福莫特羅減至每日一次，繼續按需使用低劑量ics/laba作為緩解治療="" 減少50%ics="" dacb第2級="" 低劑量ics低劑量ics或ltra="" 減至每日一次（布地奈德、氟替卡松、環索奈德、莫米松）="" 無癥狀6~12個月且無危險因素，可停用控制藥物，但需制定隨訪計劃密切監測="" 不建議成人患者完全停用ics（增加急性發作風險）="" ada推薦的藥物減量方案的選擇通常是首先減少激素用量（口服或吸入），再減少使用次數（由每日2次減至每日1次），然後再減去與激素合用的控制藥物，以最低劑量ics維持治療直到最終停止治療。(五)="" 針對危險因素的干預措施即使給予最大劑量的藥物治療，部分哮喘患者仍有急性發作。一次急性發作會顯著增加未來1年內再次發作的風險。臨床工作中，可以通過優化哮喘藥物治療方案以減少急性發作，同時，要關注並識別有急性發作高危因素的哮喘患者，制定相應的干預策略以減少未來急性發作的風險（表10）。表10="" 處理危險因素減少急性發作的策略危險因素="" 處理策略具有1個或1個以上的急性發作危險因素（包括癥狀控制不佳）="" 確認患者規律應用ics="" 確認患者能夠遵循醫囑，規範用藥="" 對於高危險因素患者，就診頻率應該高於低危患者="" 仔細檢查患者是否掌握裝置吸入技術，劑量應用是否規範="" 識別任何可控的危險因素過去一年有1次或1次以上的急性加重="" 調整控制急性發作的治療方案，例如聯合應用ics和福莫特羅作為控制和緩解治療方案="" 如果排除可控危險因素，建議升級治療="" 消除任何引起急性發作的誘因香煙暴露="" 鼓勵患者及家人戒煙，提供戒煙相關問題諮詢=""><60%預計值 1="">60～80%預計值或個人最佳值，且療效維持3～4小時，通常不需要使用其他藥物。 OCS治療: 對SABA 初始治療反應不佳或在控制藥物治療基礎上發生的急性發作的患者。推薦使用潑尼松龍0.5～1 mg/kg或等效劑量的其他全身激素口服5～7天。癥狀減輕後迅速減量或完全停葯。 霧化吸入激素：哮喘兒童急性發作使用支氣管舒張劑聯合大劑量布地奈德霧化，其療效優於單用支氣管舒張劑，能減少需要住院治療率和OCS的使用[93]（證據等級C）。有研究顯示成人霧化激素改善PEF較全身激素快，耐受性和安全性好，可作為中重度哮喘急性發作的治療選擇[94]。對全身使用激素有禁忌的患者，如胃十二指腸潰瘍，糖尿病等患者應給予激素霧化溶液治療。但霧化ICS與OCS比較費用更貴。 經以上處理後，需要嚴密觀察和評估病情，當病情持續惡化可收入院治療。病情好轉、穩定者可以回家繼續治療。急性發作緩解後，應該積極地尋找導致急性發作的原因，檢查患者用藥的依從性，重新評估和調整控制治療方案。二、中重度急性發作的處理 中重度急性發作的患者應該按照以上介紹的哮喘發作的自我處理方法進行自我處理；同時儘快到醫院就診。 1、急診室或醫院內的處理 （1）支氣管舒張劑的應用 首選吸入SABA治療。給藥方式可用壓力定量氣霧劑經儲霧器給葯，或使用SABA的霧化溶液經噴射霧化裝置給葯。兩種給藥方法改善癥狀和肺功能的作用相似。初始治療階段，推薦間斷(每20分鐘)或連續霧化給葯，隨後根據需要間斷給葯(每4小時1次)。吸入型SABA如沙丁胺醇或特布他林較口服和靜脈給葯起效更快、不良反應更少。 短效抗膽鹼能藥物僅推薦用於急性重度哮喘或經SABA治療效果不佳的患者。重度患者還可以聯合靜脈滴注茶鹼類藥物治療。一般氨茶鹼每日劑量不超過0.8g。不推薦靜脈推注氨茶鹼。伴有過敏性休克和血管性水腫的哮喘可以肌肉注射腎上腺素治療，但不推薦常規使用。（2）全身激素的應用中重度哮喘急性發作應儘早使用全身激素，特別是對SABA初始治療反應不佳或療效不能維持，以及在使用OCS基礎上仍然出現急性發作的患者。OCS吸收好，起效時間與靜脈給葯療效相近。所以，推薦中重度急性加重首選口服給葯。推薦用法：潑尼松龍0.5～1.0mg/kg或等效的其他激素。嚴重的急性發作患者或不宜OCS的患者，可以靜脈給葯。推薦用法：甲潑尼龍80～160 mg/d，或氫化可的松400～1000 mg/d分次給葯。地塞米松因半衰期較長，對腎上腺皮質功能抑制作用較強，一般不推薦使用。靜脈和口服給葯的序貫療法可減少激素用量和不良反應，如靜脈使用激素2～3 d，繼之以OCS3～5 d。霧化吸入激素的使用見輕中度哮喘急性發作處理。（3）氧療：對有低氧血症（氧飽和度<90%）和呼吸困難的患者可給予控制性氧療，使患者的氧飽和度維持在93～95%。 1="" 2="" 11="" 45="" ics="" laba="" 2.="" 1.="" strauss="" 3.="">1000μg（CFC）或>500μg（HFA）、布地奈德>800μg、丙酸氟替卡松>500μg。對於大劑量ICS維持治療再聯合其它控制藥物仍未控制者，或反覆急性加重需要OCS的患者，建議加用OCS作為維持用藥，推薦初始劑量：潑尼松（龍）片每日30～40mg，當哮喘癥狀控制並維持一段時間後，逐漸減少OCS劑量，並確定最低維持劑量（一般≤10mg/日）長期口服治療。LABA、LTRA、茶鹼以及LAMA都需要與ICS聯合使用。抗IgE單克隆抗體目前已在全球92個國家應用於6歲以上兒童及成人中重度過敏性哮喘的治療。從2006年起被GINA推薦為治療重症哮喘的方法之一，作為5級治療的附加藥物，可以減少全身激素的使用。使用方法：皮下注射，使用時根據患者治療前IgE水平和體重確定注射劑量，每2周或4周給葯1次，療程一般不少於6個月。多項研究證明支氣管熱成形術對重症哮喘有效[20, 75, 76]，但其遠期療效及安全性、最大獲益人群等仍需進一步臨床研究。選用該方法要嚴格掌握適應證，注意圍手術期安全性，分析獲益-風險比，並要在有資質的中心進行。總之，重症哮喘的治療仍然依靠最佳劑量的OCS以及大劑量ICS聯合LABA、LTRA、緩釋茶鹼等控制藥物。抗IgE單克隆抗體作為首個分子靶向藥物，對重症過敏性哮喘的治療顯示了很好的療效。八、 特殊類型哮喘及哮喘的某些特殊問題(一) 咳嗽變異性哮喘（CVA）CVA是指以慢性咳嗽為惟一或主要臨床表現，無明顯喘息、氣促等癥狀，但有氣道高反應性的一種不典型哮喘[101]。國內外多項研究發現，CVA是成人慢性咳嗽的常見病因[102-105]，國內多中心調查顯示其占慢性咳嗽病因比例的三分之一[102]。CVA的主要表現為刺激性乾咳，通常咳嗽較劇烈，夜間咳嗽為其重要特徵[106, 107]。部分患者有季節性。在劇烈咳嗽時可伴有呼吸不暢、胸悶、呼吸困難等表現。常伴發過敏性鼻炎。感冒、異味、油煙和冷空氣容易誘發或加重咳嗽，但此臨床特點不具診斷作用[108]。支氣管激發試驗是診斷CVA最重要的條件，但須結合治療反應，抗哮喘治療有效才能確診[101, 109]，臨床上亦要注意假陰性的可能。絕大部分CVA患者誘導痰嗜酸性粒細胞增加，少部分顯著增加，但總體增高比例不如典型哮喘。誘導痰嗜酸性粒細胞較高者發展為典型哮喘的概率更高[110]（證據等級C）。FeNO水平與誘導痰嗜酸性粒細胞水平具有一定相關性，FeNO增高提示誘導痰嗜酸性粒細胞增高，但檢測正常不能排除誘導痰嗜酸性粒細胞增高。嗜酸性粒細胞性支氣管炎有著與CVA類似的臨床表現和激素治療反應，臨床上須注意鑒別[111]（證據等級C）。支氣管結核有時亦可能會誤診為CVA。CVA的治療原則與哮喘治療相同，大多數患者ICS加?2受體激動劑有效，很少需要OCS治療，治療時間在8周以上[101, 109]（證據等級DD）。部分患者停葯後複發，需要長期治療。白三烯受體拮抗劑治療有效[101, 109]（證據等級DD）。對於氣道炎症嚴重的CVA或吸入治療效果不佳時，可以短期使用中小劑量OCS治療。(二) 胸悶變異性哮喘(CTVA)近年來我國專家發現存在以胸悶為惟一癥狀的不典型哮喘，命名為「胸悶變異性哮喘」[16]（chest tightness variant asthma, CTVA），這類患者以中青年多見，起病隱匿，胸悶可在活動後誘發，部分患者夜間發作較為頻繁，沒有反覆發作的喘息、氣促等典型的哮喘表現，肺部聽診沒有哮鳴音，具有氣道高反應性、可逆性氣流受限以及典型哮喘的病理特徵，並對ICS 或ICS/LABA治療有效。此類型患者常因懷疑「心臟疾病」或「心因性疾病」而誤診，與典型哮喘相比，CTVA患者合併心理障礙的比例更高。(三) 圍手術期哮喘管理圍手術期（Perioperative period）是從病人決定接受手術治療開始，到手術治療直至基本康復，約在術前5～7天至術後7～12天。圍手術期哮喘管理目標：降低圍手術期哮喘急性發作風險，降低麻醉、手術操作氣道不良事件的風險。1、術前準備：完整的術前評估與準備及哮喘的良好控制是保證圍手術期安全的關鍵。評估應包括癥狀評估及圍手術期急性發作風險評估。對於擇期手術，哮喘評估應至少在術前1周進行[112]（證據等級D）。哮喘癥狀未控制及近期發生過急性發作的哮喘患者，其圍手術期發生支氣管痙攣的風險增高[112, 113]（證據等級D）。圍手術期哮喘患者推薦常規行肺功能檢查，尤其對於癥狀未控制的哮喘患者[112]。2014 GINA指南推薦，所有哮喘患者擇期手術應在達到良好哮喘控制後進行[114]（證據等級D）；對於急診手術，則應充分權衡患者可能存在的氣道風險與手術必要性。所有哮喘患者，圍手術期應規律應用維持藥物[115]（證據等級D）。靜脈激素治療可能更適合於急診手術患者[112]（證據等級D）2、術中管理：神經肌肉阻滯劑是最常見誘發過敏反應的藥物[116]（證據等級D），如阿曲庫銨、米庫溴銨等均可誘導組胺釋放效應，而羅庫溴銨適用於哮喘患者快速氣管插管[117]（證據等級D）。七氟醚作為吸入性麻醉誘導劑，其耐受性良好且具有支氣管舒張作用[118]（證據等級A）。3、術後管理：術後良好的鎮痛、加強呼吸訓練、控制胃食管反流等可能有助於減少哮喘急性發作風險[114, 119, 120]（證據等級A）。無創正壓通氣對於氣管拔管後持續氣道痙攣的哮喘患者可能獲益[121]。(四) 阿司匹林及藥物誘發性哮喘應用某些藥物而引起哮喘發作，稱為藥物誘發哮喘（drug-induced asthma,DIA）。常見的藥物包括非甾體類抗炎藥物（NSAIDs），其它藥物還有降壓藥、β受體阻滯劑、抗膽鹼葯、抗生素和某些生物製劑[122]。哮喘患者在服用阿司匹林數分鐘或數小時後可誘發哮喘急性發作，是對阿司匹林為代表的NSAIDs不耐受現象，稱為阿司匹林性哮喘(Aspirin induced asthma，AIA)[123]。AIA的典型臨床表現：在服用阿司匹林等NSAIDs藥物10～120 min後，出現嚴重的哮喘發作，常伴有發紺、結膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、煩躁不安或伴咳嗽[122]。大多根據服用阿司匹林等環氧酶抑製劑後引起哮喘急性發作的病史而診斷，阿司匹林激發試驗被用於誘導支氣管痙攣，以診斷AIA，包括口服阿司匹林和吸入賴氨酸-阿司匹林激發試驗[124]，但因能誘發嚴重的支氣管痙攣，必須由有經驗的醫務人員和具備一定搶救條件下進行。預防DIA最有效的方法是避免再次應用該類藥物,對於那些需大劑量糖皮質激素來控制哮喘癥狀，或常規治療難以改善鼻部炎症和息肉病變，或因其他疾病而需服用阿司匹林的阿司匹林性哮喘患者，可進行脫敏治療[125]（證據等級B）。控制鼻部疾病、LTRA治療均有助於阿司匹林性哮喘癥狀的改善。(五) 妊娠期和月經期哮喘妊娠期哮喘是指女性懷孕期間出現的哮喘。大約4％～8％孕婦患哮喘[126]， 1/3哮喘患者因妊娠加重，多在妊娠第24～36周[127]；妊娠哮喘不僅影響孕婦還影響胎兒；未控制的妊娠哮喘會導致孕婦發生子癇或妊高症[128]，還可增加圍產期死亡率、早產率和低體重兒的發生率[129]。治療原則與典型哮喘相同，基於對妊娠安全性, 藥物選擇要慎重[130];在妊娠過程中停用ICS可導致哮喘急性發作[131]。白三烯調節劑可減少癥狀,且不增加早產的風險，有文獻將其歸為B類葯[132]。妊娠期哮喘的全程化管理可以減少哮喘癥狀波動或急性發作給孕婦和胎兒帶來的負面影響。包括：1.評估和監測哮喘病情:監測PEF變異率； 2.控制哮喘加重的因素，避免接觸誘發因素[133]。 3.妊娠哮喘急性發作時，咳嗽、胸悶、氣急、喘息或PEF下降20%，胎動減少,SaO2＜90%時，應立即每20分鐘吸入2～4吸沙丁胺醇，觀察1小時、無改善需立即就診。4.分娩期和哺乳期如有哮喘急性發作並哮喘癥狀不穩定且胎兒已成熟，可考慮終止妊娠。哮喘的控制是減少母體和胎兒風險的保證。月經性哮喘是指哮喘婦女與其月經周期有關，目前把月經前哮喘和月經期哮喘統稱為 「月經性哮喘」[134, 135]。它與重症哮喘或難治性哮喘相關[136]。凡在月經前後出現規律性哮喘而且排除其他原因導致的喘息即可診斷[137]。治療處理原則與典型的哮喘類似。月經前易發作的，可在周期性哮喘發作前數天口服預防藥物；如：酮替芬每天2次，每次1mg；或孟魯司特10 mg，qd[138]；月經來潮前適時使用黃體酮肌注，可防止黃體酮水平的突然下降，達到防治；酌情使用炔羥雄烯唑，對經前期緊張者有效。(六) 哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征2014 年GINA和GOLD指南同時提出哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）這個概念， ACOS以持續氣流受限為特徵，同時伴有許多與哮喘和慢阻肺相關的臨床特點。ACOS在阻塞性肺疾病中平均流行率約20%，成年人中約2%，相較單獨哮喘和慢阻肺，ACOS患者病情更重,預後更差[139]。目前ACOS診斷標準尚不確切。慢阻肺患者如存在氣流受限明顯可逆性（吸入支氣管舒張劑後FEV1改善率＞12%且絕對值升高＞200ml）、FeNO增高、誘導痰嗜酸性粒細胞增高、既往有哮喘病史，則需考慮ACOS診斷[140, 141]；哮喘病人經過3～6月規範治療仍然存在持續氣流受限，再結合有害氣體或物質物暴露史、HRCT判斷肺氣腫存在及彌散功能下降，則有助於ACOS的診斷[142]。ACOS的治療推薦聯合應用ICS與LABA和/或LAMA。同時，ACOS治療應包括戒煙、肺康復、疫苗接種和合併症的治療。 九、 哮喘的管理、教育和預防(一) 哮喘的管理儘管哮喘尚不能根治，但通過有效的管理，通常可以使哮喘病情得到滿意控制。哮喘管理的長期目標是：（1）達到良好的癥狀控制並維持正常活動水平；（2）最大程度降低急性發作、固定性氣流受限和副作用的未來風險[131]（證據等級A）。在與患者制定哮喘管理的共同目標時，要考慮到不同的醫療制度、藥物的可及性、文化差異和個人喜好等因素[131, 143]（證據等級A）。建立醫患之間的合作關係（夥伴關係）是實現有效的哮喘管理的首要措施。醫務人員與哮喘患者或其家人建立良好的合作關係，有助於患者獲得疾病知識、自信和技能，在哮喘管理中發揮主要作用。針對自我管理的教育可降低哮喘病殘率[144]（證據等級A）。應鼓勵患者參與治療決策,表達他們的期望和關心的問題。 1.基於控制的哮喘管理 在基於控制水平的哮喘治療和管理策略中,評估、調整治療、監測治療反應形成一個持續的循環過程（圖1）。在選擇治療方案和監測治療反應時，哮喘控制的兩個方面（即癥狀控制和未來風險）都應予以兼顧，亦即達到所謂的「整體控制」(overall control)。2.哮喘指南的實施 為了改善哮喘治療、患者病情和疾病結局，指南要在全國範圍內進行傳播和實施，將其整合到醫療實踐中。指南是一個指導性文件，各級醫療機構可根據當地不同情況制訂相應的診治規範和實施計劃，然後評估其有效性和可持續性。在指南實施過程中可能會遇到一些障礙；有的與醫療制度和專業人員有關，有的與患者有關。我國學者的調查結果也表明，醫務人員的哮喘知識、患者的疾病認知等因素，都會影響規範化治療的實施和疾病控制水平[145, 146]（證據等級C）。 在哮喘指南的實施過程中，對醫務人員和患者進行教育是非常重要的環節。對醫院、社區、專科醫師、全科醫師及其他醫務人員進行繼續教育,通過培訓哮喘管理知識,提高與患者溝通技巧,做好患者及家屬教育。患者教育的目標是增加理解、增強技能、增強自信心、增加依從性和自我管理能力,增進健康,減少衛生保健資源使用。(二) 哮喘患者的教育對哮喘患者的教育必須成為醫患之間所有互助關係中的組成部分。健康教育對哮喘患者的哮喘知識、誤工天數、急診次數、生命質量等都會產生積極的影響。通過開展患者教育活動，構建並改善醫患之間的夥伴式、互動式關係，可提高患者對哮喘的認識和對治療的依從性，增強自我監測和管理能力，減少急性發作、住院率及病死率，提高生活質量[147]（證據等級C）。 1. 用藥依從性和正確使用吸入裝置的指導和培訓（1）. 用藥依從性及其他指導哮喘需要長期規範化治療，但國內外調查顯示哮喘患者治療依從性普遍偏低。成人患者不遵醫囑用藥的發生率在50%左右[148]（證據等級C），難治性哮喘患者的依從性更差[149]（證據等級C）。依從性高低與哮喘的轉歸密切相關，依從性提高可顯著改善哮喘控制水平[148]（證據等級C）。如何改善患者的依從性成為當前臨床實踐的難點問題。解決這一問題首先需要判斷患者依從性狀態，分析導致患者依從性差的原因[131]（證據等級A），並根據存在的問題制定針對性的解決方案，以提高其依從性。以下措施有助於解決患者依從性差的問題：（1）治療干預：由醫生和患者共同決策藥物/劑量的選擇；如有可能應盡量選擇長效製劑，最好是每日一次用藥；在不影響療效的前提下使用單一吸入裝置多種藥物聯合製劑；隨時評估患者吸入裝置的應用情況，查看患者藥物使用的細節，發現錯誤及時糾正，以提高療效來提高治療的依從性。（2）患者干預：加強患者自我管理、制定書面治療計劃、進行針對性的患者教育和提供相應的信息（如藥物、健康教育等）。（3）推進以患者為中心的溝通方式，提高醫護人員的溝通技巧。（4）完善教育和管理結構：例如國內文獻報道哮喘專病門診、哮喘宣教中心、哮喘患者協會"三位一體"的系統教育管理模式可顯著提高患者對治療的依從性和疾病控制水平[150]（證據等級C）；充分發揮社區在慢病管理中的作用；電話隨訪進行干預也可改善患者依從性。（2）. 正確使用吸入裝置技巧的培訓吸入裝置種類繁多，使用不當會導致哮喘控制不佳，增加哮喘急性發作的風險以及吸入藥物的不良反應，甚至使患者產生抵觸吸入製劑的情緒，因此掌握吸入製劑的正確使用非常重要。國外研究發現70～80%的患者不能正確使用吸入裝置，而且許多醫生也不能正確指導病人如何使用好吸入裝置[151]（證據等級D）。因此吸入裝置的運用技巧培訓非常必要。為確保有效使用吸入裝置，要基於不同藥物、不同患者和花費選擇適合的吸入裝置，最好鼓勵患者參與裝置的選擇過程；在使用pMDI時接上貯霧罐可改善吸入效果並減少藥物的不良反應；為避免混淆，最好不要同時使用多種吸入裝置[131]（證據等級A）。反覆對患者進行吸入技術教育可提高正確使用率。醫生、臨床藥師或護士應當以實物正確演示每一種所處方的吸入裝置的使用方法，然後讓患者練習，發現問題及時糾正，如此反覆數次。另有研究顯示視頻教育與傳統的一對一教育比較，能進一步提高醫學生使用pMDIs的正確率[152]（證據等級B）。因此推薦在吸入裝置技巧培訓時引入視頻教育模式，並多次進行練習，以提高吸入裝置的正確使用率。2. 哮喘常識傳授哮喘患者所需的疾病相關知識和技能培訓可能因年齡、文化程度、經濟狀況、個人意願等不同而有所不同，但都需要一定的基本知識和技能。哮喘常識教育的內容包括：哮喘的診斷、基本治療原則、緩解藥物與控制藥物的差別、潛在的藥物副作用、預防癥狀及急性發作、如何認識哮喘惡化，應該 採取什麼措施、何時/如何尋求醫療服務、管理併發症。通過建立夥伴關係、傳授內容和方式適應患者對健康知識的認知程度、充分討論患者關心的問題、形成共同目標，有助於提高常識傳授的效果。3. 由醫護人員指導的哮喘自我管理培訓由健康教育團隊（包括醫生、藥師和護士）有效指導的哮喘自我管理可大大降低哮喘的致殘率，能減少1/3～2/3的哮喘相關住院率、急診就診和非預期就醫、誤工/誤學時間及夜間憋醒等[131]（證據等級A）。因此醫護人員應經常對患者及其家屬進行哮喘知識宣傳教育，鼓勵他們參與治療、護理方案的制定，並有針對性地對患者及其家屬採取個性化教育和指導。哮喘行動計劃有助於提高哮喘控制率。書面的哮喘行動計劃由醫生幫助患者制定，包括自我監測，對治療方案和哮喘控制水平進行周期性評估，在癥狀和峰流速（PEF）提示哮喘控制水平變化時如何及時調整治療方案以達到並維持哮喘控制，如何及時接受治療等。4. 病情自我監測和管理控制哮喘的關鍵環節是患者的自我管理。正確使用峰流速儀和準確記錄哮喘日記是哮喘患者自我管理的重要內容之一，可有效地預防和減少哮喘發作的次數。通過日誌獲得的信息有助於醫生及患者對哮喘嚴重程度、控制水平及治療的反應進行正確的評估，可以總結和分析哮喘發作與治療的規律，並據此選擇和調整藥物。PEF對癥狀嚴重或對癥狀不明顯的患者是一個有用的監測方法，是客觀判斷哮喘病情最常用的手段。對於哮喘治療依從性和吸入技術評估的監測亦十分重要。PEF監測分為短期監測和長期監測。短期監測主要目的為急性加重後監測恢復情況，調整治療後評估治療反應。長期監測主要適用於哮喘急性發作的預測，尤其對於那些對氣流受限程度感知不敏感者、既往有突發的嚴重發作者、難治性哮喘患者等。5. 醫務人員的定期評估醫務人員應定期對哮喘患者進行隨訪，包括患者主動按醫囑定期門診隨訪，或醫生通過電話進行隨訪。及時的電話隨訪有助於哮喘患者提高依從性，可減少門診就診的次數，降低再住院率。規範的隨訪應包括以下內容：（1）評估哮喘控制：檢查患者的癥狀或PEF日記，評估癥狀控制水平，如有加重應幫助分析加重的誘因；評估有無併發症。（2）評估治療問題：評估治療依從性及影響因素；檢查吸入裝置使用情況及正確性，必要時進行糾正；詢問對其他有效干預措施的依從性（如戒煙）；檢查哮喘行動計劃，如果哮喘控制水平或治療方案變化時應及時更新哮喘行動計劃。(三) 哮喘的預防1. 哮喘發病的危險因素哮喘由內因（遺傳）和外因（環境）共同作用所致。這些相互作用可能發生在生命早期甚至胎兒期，在孕期或生命早期可能存在環境因素影響哮喘發生的「時機窗」。多種環境因素包括生物因素和社會因素，可能對哮喘發生起重要作用。這些環境中的危險因素集中在營養、過敏原、污染（特別是環境中的煙草）、微生物和社會心理因素等方面。 （1）營養母乳餵養：嬰幼兒抵抗力差，易發生感染和變態反應性疾病。提倡母乳餵養嬰兒。母乳餵養能降低兒童喘息發生，但可能無法預防哮喘的進展[153, 154]（證據等級C）。維生素D：對多項研究結果進行的薈萃分析提示，孕期進食富含維生素D和維生素E的食物，可以降低兒童喘息的發生[155]（證據等級A）。益生菌：目前沒有足夠證據推薦益生菌可用於過敏性疾病（哮喘、過敏性鼻炎等）的預防[156]（證據等級A）。（2）過敏原2015年的英國哮喘指南草案更改了以往「對哮喘患者進行過敏原檢測是不重要」的觀點，認為給哮喘患者進行過敏原的檢查是有必要的[157]。避免過敏原暴露是哮喘治療的關鍵。蟎蟲暴露與哮喘發生的相關性已得到公認。但動物過敏原與哮喘發病的關係則比較複雜，有研究發現寵物過敏原導致哮喘和喘息風險增加[158]（證據等級B），也有研究提示接觸寵物可降低過敏風險[159]（證據等級A）。嬰兒期避免過敏原暴露可以預防童年哮喘和過敏症發生，在生命的第1年多方面干預可以預防哮喘高危兒童在2歲發病，減少哮喘高危兒童7歲時的發病率，預防作用可以持續到成年[160-164]（證據等級A）。（3）藥物鎮痛劑中對乙醯氨基酚可能與成人和兒童哮喘相關[165]（證據等級A），而且孕婦口服對乙醯氨基酚可導致後代哮喘增加[166]（證據等級A）。（4）污染孕婦吸煙是產前煙草暴露最常見和直接的途徑，產前煙草暴露對年幼兒影響大，而產後母親吸煙只與年長兒的哮喘發生相關[167]。（5）微生物「衛生假說」指過敏性疾病發病率之增加，源於幼年時感染率的降低。最近在中國南方的一項流行病學研究表明農村兒童哮喘患病率顯著低於城市兒童，而農村環境中多種微生物和內毒素的接觸是保護因素[168]。薈萃分析發現剖腹產兒童的哮喘患病率明顯高於自然分娩兒童，這可能與不同分娩方式導致的嬰兒腸道菌群差異有關[169]。結束語本指南的編寫基於國內外最新研究證據並結合中國的國情。在編寫過程中我們深感中國的哮喘防治事業還有許多問題沒有解決，缺乏足夠的循證醫學證據。這是擺在每一位哮喘防治醫務人員面前艱巨的使命和重要的任務。此次指南的更新集結了國內多家單位、多位專家的共同努力，將來中國的哮喘指南更新將建立在更加廣泛、深入的協作研究基礎上，積累更多的中國哮喘防治的證據，更好地指導哮喘防治工作。蘇州大學附屬第一醫院呼吸內科雷偉
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