生命太奇妙！原來我們腎臟上還長著一個「鼻子」，可以嗅到腸道微生物產生的「氣味」，維持血壓穩定 | 科...

自從知道有嗅覺這回事以來，奇點糕一直以為，對於人類來說，能嗅到氣味分子的器官就只有鼻子了。畢竟，憑奇點糕自己的感覺，除了鼻子，其他組織器官貌似並沒有對氣味做出響應的能力。

而現在，來自霍普金斯醫學院的JenniferPluznick教授帶領的研究團隊首次發現，原來除了鼻子，腎臟同樣可以「嗅到」氣味分子的存在。同時他們首次完整的闡明了腎臟，血管內皮上分布的嗅覺受體通過識別腸道微生物產生的信號分子維持人體血壓穩定的機制（1，2）。

琳達·巴克(Linda B. Buck)和他的導師理查德·阿克塞爾(Richard Axel)

1991年，來自哥倫比亞大學的琳達·巴克(Linda B. Buck)和他的導師理查德·阿克塞爾(Richard Axel)共同宣布，他們首次確定了嗅覺受體的存在，並從分子層面到細胞組織層面清楚地闡明了嗅覺系統的作用機理（3）。二人也因此獲得了2004年的諾貝生理或醫學獎。

然而，由於他們發現人體嗅覺起效機制很特殊，是由嗅覺神經表面的嗅覺受體直接刺激嗅覺神經傳遞到大腦產生信號的，因此之後很多學者都認為，嗅覺受體僅存在於鼻腔內嗅覺神經元上，其他組織器官中並不存在嗅覺受體。

但是，隨後一些細心的學者發現，嗅覺受體不僅僅只長在鼻子里。包括睾丸，前列腺，心臟和脊椎等機體其他組織中同樣存在大量的嗅覺受體（4-7）。但是，長在鼻子之外其他組織上的那麼多嗅覺受體有什麼用呢？

2008年的時候，Pluznick教授首次在腎臟表面發現了大量嗅覺受體的存在，也就是今天的主角，嗅覺受體78（Olfr78）（8）。但是當時並沒有確定這一受體的功能，不過由於Pluznick教授發現這些受體主要存在於腎臟上負責腎素分泌的細胞上，而腎素具有促進血管收縮升高血壓的功能。因此Pluznick教授懷疑，腎臟上的大量存在的嗅覺受體可能主要負責血壓的調節。

Pluznick教授在TED進行有關嗅覺受體的演講

為了驗證這一猜想，Pluznick教授首先在小鼠體內敲出了其腎臟上的嗅覺受體以確定其是否與血壓調解有關。Pluznick教授發現，當敲除小鼠腎臟上的嗅覺受體後，其血壓顯著下降，相比於同窩出生的野生小鼠，其血壓降低了15mmHg；同時，實驗組小鼠血漿中的腎素含量也降低了25%。這表明，腎臟上的嗅覺受體就是負責通過控制腎素的釋放參與血壓調節的。

隨後，Pluznick教授便開始尋找能夠激活腎臟表面嗅覺受體的「氣味分子」。通過大量的化學測試，Pluznick教授發現，腎臟表面的嗅覺受體主要響應血液中的丙酸鹽。同時，Pluznick教授發現，丙酸鹽激活腎臟表明的嗅覺受體後，主要產生促進腎臟腎素分泌升高血壓的功能。而人體內，99%的丙酸都來自於腸道微生物分解膳食纖維。因此Pluznick教授認為，腸道微生物肯定和腎臟之間可能具有某些不可描述的關係。

然而，讓Pluznick教授感到不可思議的是，當Pluznick教授使用抗生素清除掉小鼠體內的腸道微生物後，並沒有影響正常野生小鼠的血壓，反而卻腎讓臟上嗅覺受體敲出後的小鼠血壓顯著上升。這意味著，小鼠體內很有可能還存在著其他的受體負責響應腸道微生物產生的化學信號，參與血壓的調節。

這時，Pluznick教授馬上又想到了另外一個嗅覺受體，Gpr41。這是Pluznick教授實驗室的研究生Niranjana Natarajan發現的一種大量存在於血管內皮細胞上嗅覺受體（2）。由於此前的研究已經表明，丙酸鹽可以在體外促進血管的舒張，因此Pluznick教授懷疑，血管內皮細胞上的嗅覺受體很可能也受腸道微生物調解產生舒張血管降低血壓的功能，與腎臟上的嗅覺受體相互配合共同維持血壓穩定。

同樣地，在小鼠體內，Pluznick教授通過敲除小鼠血管內皮細胞上地嗅覺受體。結果發現，相比於同窩野生小鼠，敲除血管內皮細胞上嗅覺受體的小鼠收縮壓顯著升高，同時二者血液中的腎素水平並沒有太大區別。這意味著，血管內皮細胞上的嗅覺受體主要通過舒張血管降低血壓。

隨後，通過給小鼠注射丙酸鹽，Pluznick教授發現，丙酸鹽的確可以促進小鼠血管的擴展，並且具有劑量依耐性。同時，當血管內皮細胞剝落後，丙酸鹽對血管擴張就不會再有影響了。同樣地，由於機體99%地丙酸鹽是有腸道微生物產生的，這意味著腸道微生物也可以通過血管內皮細胞上的嗅覺受體調節血壓。

最後，結合之前的研究，Pluznick教授還發現，血管內皮細胞上的嗅覺受體以及腎臟上的嗅覺受體對丙酸鹽的反應具有一定的濃度範圍。表現為，血管內皮細胞上的嗅覺受體響應於低濃度的丙酸鹽(最低100μM）；而腎臟上的嗅覺受體主要響應於高濃度的丙酸鹽（大於10nM)。這也意味著，高血壓患者，可能是由於體內腸道微生物失衡，使能產生丙酸鹽的腸道微生物含量升高了。而之前奇點糕也寫過一片文章，講的就是高鹽飲食導致高血壓是通過影響腸道微生物來實現的。所以，未來通過腸道微生物移植，或許也是治療高血壓一個很好的選擇。

總而言之，由於維持血壓的穩定對於人體正常生命活動是十分必要的，血壓過高了會導致中風等疾病，而低了又會使人喪失意識甚至暈厥，所以這一發現顯然更加堅定了腸道微生物對於宿主的健康的影響。正如芝加哥大學微生物研究中心主任Jack Gilbert教授所說，「這些研究表明，腸道微生物並不只是和宿主的健康之間存在相關性，而是可以實實在在控制機體健康（9）」。

參考文獻：

1.Pluznick J L, Protzko R J, Gevorgyan H, et al. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013, 110(11): 4410-4415.

2.Natarajan N, Hori D, Flavahan S, et al. Microbial short chain fatty acid metabolites lower blood pressure via endothelial G protein-coupled receptor 41[J]. Physiological genomics, 2016, 48(11): 826-834.

3.Buck L, Axel R. A novel multigene family may encode odorant receptors: a molecular basis for odor recognition[J]. Cell, 1991, 65(1): 175-187.

4.Asai H, Kasai H, Matsuda Y, et al. Genomic structure and transcription of a murine odorant receptor gene: differential initiation of transcription in the olfactory and testicular cells[J]. Biochemical and biophysical research communications, 1996, 221(2): 240-247.

5.Yuan T T T, Toy P, McClary J A, et al. Cloning and genetic characterization of an evolutionarily conserved human olfactory receptor that is differentially expressed across species[J]. Gene, 2001, 278(1): 41-51.

6.Drutel G, Arrang J M, Diaz J, et al. Cloning of OL1, a putative olfactory receptor and its expression in the developing rat heart[J]. Receptors & channels, 1995, 3(1): 33-40.

7.Nef S, Nef P. Olfaction: transient expression of a putative odorant receptor in the avian notochord[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1997, 94(9): 4766-4771.

8.Pluznick J L, Zou D J, Zhang X, et al. Functional expression of the olfactory signaling system in the kidney[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106(6): 2059-2064.

9.https://www.quantamagazine.org/how-bacteria-help-regulate-blood-pressure-20171130/