注意！PARP抑製劑耐藥性，或是c

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作者：解螺旋.麥子

轉載請註明來源：解螺旋，醫生科研助手

來自體外實驗和小鼠模型研究的新數據表明，如果把PARP抑製劑結合C-Met抑製劑同時使用，可以改善高表達c-Met腫瘤患者對PARP抑製劑的抗性。

阿斯利康的Lynparza是2014年FDA批准的首例PARP抑製劑，能夠影響癌細胞的自我複製方式，抑制腫瘤細胞DNA損傷修復、促進腫瘤細胞發生凋亡，從而可增強放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效，用來治療BRCA1和BRCA2種系突變的晚期卵巢癌患者。除了乳腺癌外，這種藥物還可以治療卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等擁有相同「流氓基因」的遺傳性癌症。

DNA損傷和修復過程是正常細胞生存的關鍵。鑒於PARP1酶在修復單鏈DNA損傷時的關鍵作用，製藥公司認為開發抑制這個修復通路的治療方法可以通過阻礙其修復DNA損傷的能力從而殺死癌細胞。然而，不可避免的是它也遇到了耐藥性這個令醫生、患者以及各大葯企頭疼的問題。

不過耐藥性往往也能挑起研究者們的興趣，這不，本周NatureMedicine期刊上Mien-ChieHung發表的文章，就抓到了使某些患者對PARP抑製劑不敏感的幕後黑手——c-Met：在三陰性乳腺癌（TNBC）細胞系和小鼠肺癌腫瘤模型中的各項實驗表明，c-Met可以使PARP1磷酸化，從而增強PARP1酶活性。

Hung的團隊研究發現，當在對TNBC細胞系進行三種不同的PARP抑製劑（Lynparza/olaparib,veliparib和rucaparib）治療的同時，敲除c-Met，就可以使腫瘤細胞對治療更敏感，抑制細胞生長從而使其更容易被殺死。此外，當對這些細胞使用c-Met抑製劑（Xalkori/crizotinib或foretinib）治療，也可以增加細胞對PARP的敏感度。

但是機智的癌細胞不會這麼任人宰割，它們還是會利用別的途徑來修復DNA損傷，比如尋求BRCA1和BRCA2的幫助。儘管這項研究表明，PARP抑製劑對BRCA1/2發生變異一些癌症患體特別有效，似乎沒有了助攻，癌細胞也不能存活啊。然而事實遠遠不是這麼簡單······

Hung和他的研究團隊指出，BRCA突變並不能使TNBC所有患者永遠受益於Lynparza而高枕無憂，只對部分患者有效，這中間又出現了什麼幺蛾子？

為了揭示這種差異為何會發生，Hung的團隊對兩株BRCA1突變的乳腺癌細胞下手了，這兩株細胞，一株對PARP抑製劑敏感，另一株則具有耐藥性。Westernblot發現具有耐藥性的細胞株竟然狡猾地高表達了c-Met蛋白，當研究人員敲低了該細胞株中的c-Met後，細胞則對PARP抑製劑更敏感了。為了從另一個層面解釋這種錯綜複雜的關係，他們又找了兩株BRCA+野生型的乳腺癌細胞，分別高低表達c-Met，敲低BRCA後，只有低表達c-Met的細胞系對PARP抑製劑敏感。

他們認為這些結果表示高表達的c-Met，不管BRCA1和BRCA2的存在與否，都會使細胞對PARP抑製劑產生抗性，這就可以解釋為什麼一些BRCA突變的TNBC患者使用PARP治療的時候沒有療效。研究人員使用肺癌小鼠模型觀察到了類似的結果。這些實驗結果顯示c-Met是PRAP抑製劑應答的關鍵調節因子，基於此，團隊建議進一步評估TNBC以外c-Met過表達的腫瘤患者的聯合治療方案。

信息來源：https://www.genomeweb.com/cancer/tumor-cell-mouse-studies-suggest-c-met-expression-predictor-parp-inhibitor-resistance

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