利培酮雜質信息

1.概述利培酮研究始於1980年代末，並於1993年首次在美國上市，商品名RISPERDAL，原研單位為強生製藥。本品為世界衛生組織的基本藥物之一，為基本衛生系統的一個重要藥物。利培酮片，適應症為1．用於治療急性和慢性精神分裂症以及其它各種精神病性狀態的明顯的陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語)。也可減輕與精神分裂症有關的情感癥狀(如：抑鬱、負罪感、焦慮)。對於急性期治療有效的患者，在維持期治療中，本品可繼續發揮其臨床療效。2．可用於治療雙相情感障礙的躁狂發作，其表現為情緒高漲、誇大或易激惹、自我評價過高、睡眠要求減少、語速加快、思維奔逸、注意力分散或判斷力低下(包括紊亂或過激行為)。1．藥理作用利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對5HT2受體、D2受體、α1及α2受體和H1受體親和力高。對其它受體亦有拮抗作用，但較弱。對5HT1C，5HT1D和5HT1A有低到中度的親和力，對D1及氟哌啶醇敏感的σ受體親和力弱，對M受體或β1及β2受體沒有親和作用。與其它治療精神分裂症的藥物一樣，利培酮治療精神分裂症的機制尚不清楚。據認為其治療作用是對D2受體及5HT2受體拮抗聯合效應的結果。對D2及5HT2以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關。2．毒理研究長期毒性：在一項幼年大鼠毒性研究中，發現死亡率有所增高並且身體發育遲緩。在一項幼年犬的40周研究中，發現其性成熟遲緩。使用接近人的最大給藥量（6mg/天）不會對青少年的骨發育造成影響；只有在4倍（以AUC計算）或7倍（以每平方米毫克計算）的人的最大給藥劑量時才會觀察到影響。遺傳毒性：Ames逆向突變試驗、小鼠淋巴細胞畸變試驗、體外大鼠肝細胞DNA修複試驗、小鼠體內微核試驗、果蠅性別相關隱性致死試驗、人淋巴細胞或中國倉鼠細胞染色體畸變試驗均未發現利培酮有潛在致突變性。生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計，為人最大推薦劑量的0.16～4.9倍，人用最大推薦劑量為10mg/日，見用法用量部分)降低交配次數，但不影響生育力。該影響只發生在雌性大鼠上，在只給予雄性大鼠藥物處理的一般生殖毒性試驗中未觀察到交配行為受影響。Beagle犬的亞慢性研究中，利培酮劑量為0.31～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計，為人最大推薦劑量的1.0～16.2倍)時，精子活力及濃度下降，相同劑量下血清睾酮水平劑量相關性降低。停葯後，血清睾酮水平及精子參數可部分恢復，但仍處於低水平。大鼠或犬均沒有觀察到無影響劑量。在SD及Wistar大鼠和紐西蘭家兔上進行了利培酮劑量分別為0.63～10mg/kg，0.31～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計，分別為人最大推薦劑量的0.6～6倍和0.4～6倍)的致畸作用研究。與對照組比較，未觀察到畸形發生率增加。劑量在0.16～5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計，分別為人最大推薦劑量的0.16～4.9倍)時，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知這些死亡是由於對胎仔或幼仔的直接作用，還是對母鼠的影響造成。沒有觀察到引發大鼠幼仔死亡率增加的無影響劑量。一項圍產期生殖毒性研究中，2.5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計，人最大推薦劑量的2.4倍)時，大鼠幼仔死產增加。在一項大鼠交叉撫養研究中．對胎仔或幼仔的毒性作用表現為出生時活幼仔數減少、死幼仔數增加、與母鼠給藥量相關的幼仔出生體重降低。此外，還有與母鼠給藥量相關的幼仔出生第一天死亡增加，無論幼仔是否交叉撫養。利培酮對母體行為可能有損害，由對照動物生產而由給葯母鼠撫養幼仔的體重增加量和生存率降低(哺乳第1～4天)。這些作用均在5mg/kg(以mg/m[sup]2[/sup]計，人最大推薦劑量的4.9倍)劑量組中觀察到。利培酮可通過胎盤轉運至大鼠幼仔體內。致癌性：小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮0.63、2.5和10mg/kg(以mg/kg計，分別為人最大推薦劑量的3.8、15、60倍，小鼠以mg/m[sup]2[/sup]計，分別為人最大推薦劑量的0.3、1.2、4.9倍，大鼠以mg/m[sup]2[/sup]計，分別為人最大推薦劑量的0.6、2.4、9.8倍)，給葯周期分別為18個月和25個月。雄性小鼠未達最大耐受劑量。結果顯示，垂體腺瘤、內分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出現有統計學意義的顯著增加。抗精神病藥物可使嚙齒類動物催乳素水平長期升高。在利培酮致癌性試驗中沒有測定催乳素水平，但在亞慢性毒性研究中的測定結果顯示，與致癌性試驗中相同的利培酮劑量可使小鼠和大鼠的催乳素水平升高5到6倍。其它抗精神病藥物長期給葯時，在嚙齒類動物中發現乳腺、垂體及胰腺腫瘤發生增加，並認為是由催乳素介導。尚不清楚在嚙齒類動物上催乳素介導的內分泌腫瘤的發生與人用風險的相關性。利培酮經口服後可被完全吸收，並在1～2小時內達到血葯濃度峰值，其吸收不受食物影響，因此可單獨服用或與食物同服。在體內，利培酮經CYP2D6代謝成9-羥基利培酮，後者與利培酮有相似的藥理作用。利培酮與9-羥基利培酮共同構成本品抗精神病有效成份，利培酮在體內的另外一個代謝途徑為N-脫烴作用。利培酮的消除半衰期為3小時左右，9-羥基利培酮及其它活性代謝物消除半衰期均為24小時。大多數病人在1天內達到利培酮的穩態，經過4～5天達到9-羥基利培酮的穩態，在治療劑量範圍內，利培酮的血葯濃度與給藥劑量成正比。用藥一周後，70%的藥物經尿液排泄，14%的藥物經糞便排出，經尿排泄的部分中，35～45%為利培酮和9-羥基利培酮，其餘為非活性代謝物。一項單劑量研究顯示，老年患者和腎功能不全患者的本品活性成份血漿濃度較高，活性成份的清除率在老年患者體內下降30%，在腎功能不全患者體內下降60%。利培酮血漿濃度在肝功能不全患者中正常，但是血漿中利培酮未結合部分平均增加約35％。利培酮、9-羥基利培酮及其它活性代謝物在兒童體內的葯代動力學與成人相似。原料藥性質解離常數（25℃）：pKa1= 3.11（針對吡啶環、採用滴定法測定）pKa2 =8.24（針對苯噁唑、採用滴定法測定）在各溶出介質中的溶解度（37℃）：pH1.2：16.0mg/mlpH4.0：12.0mg/mlpH 6.8：0.90mg/ml 水：0.23mg/ml在各溶出介質中的穩定性：水：在水的混懸液（pH值約為8.5）中，100℃/12小時、降解1.1%。 在各pH值溶出介質中： 在1mol/L鹽酸液中、100℃/5天穩定。 在1mol/L氫氧化鈉試液中、100℃/24小時，降解0.4%。光：固體粉末在光強17000Lux?hr下、7天穩定。其他：在30%過氧化氫中，60℃/1小時，生成1.6%的cis-N氧化物和0.4%的trans-N氧化物。BCS分類：Ⅱ類2.上市情況國內利培酮片有10個文號，規格有1mg、2mg、3mg。有進口藥品，為諾華(孟加拉）公司的利培酮片，規格1mg。 有進口本地化產品上市為西安楊森的維思通，規格1mg和2mg。目前本品在美國、歐盟和日本均有上市。國外上市規格包括1mg、2mg、3mg、4mg、5mg。3.原研情況FDA的參比製劑為JANSSEN 製藥公司1mg的利培酮片，商品名RISPERDAL。利培酮的原研製劑已在中國本地化生產(西安楊森的維思通)，可作為參比製劑。利培酮 106266-06-2 描述：Risperidone 是一種多靶點的拮抗劑，作用於dopamine, serotonin, adrenergic and histamine receptors，用於治療精神分裂症以及抑鬱狂躁型憂鬱症 利培酮雜質 A 691007-09-7利培酮雜質 B 132961-05-8利培酮雜質 C 144598-75-4利培酮雜質 D 1199589-74-6利培酮雜質 E 1346602-28-5利培酮雜質 F 1346603-86-8利培酮雜質 H 158697-67-7利培酮雜質 K 106266-09-5利培酮雜質 L 63234-80-0利培酮雜質 M 84163-77-9前瞻藥物雜質實驗室郵件：zazhi2017@126.com網址：http://www.chemsrc.com/saler/10832.html
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