分子靶向藥物貝伐單抗治療晚期非小細胞肺癌_山東省腫瘤研究院匡建民大夫個人網站

在各種分子抗血管生成的靶向藥物中，血管生成抑製劑貝伐單抗（bevacizumab,Avastin）是第一個被證實具有生優勢的靶向藥物。

迄今為止的臨床研究顯示抗新生血管的靶向治療藥物與化療聯用取得不錯的臨床療效。2007年美國ASCO會議中心對可能的機製作出以下解釋：抗血管生成藥物可促進腫瘤血管下常化，改善腫瘤局部微環境。尤其是缺氧的改善；有利於藥物的傳送，從而減少化療的耐葯，也可能有利於放療，因此可能使生存時間延長。山東省腫瘤防治研究院腫瘤內科匡建民

一、近年來貝伐單抗的4個重要臨床試驗

2006年Sandler等發表在《新英格蘭醫學雜誌》中的研究顯示，貝伐單抗15mg/kg與單純紫杉醇/卡鉑化療比較，不僅能顯著提高客觀緩解率（27%vs10%，p＜0.0001 ）及無進展生存期（6.4個月vs4.5個月，p＜0.0001 ），同時也顯著延長患者生存時間，中位生存期分別為12.5個月和10.2個月（p=0.007）。這是晚期非小細胞肺癌治療史上第一個使總生存期提高到一年以上的方案，因此被譽為具有里程碑意義的突破。基於此項III期臨床研究結果，美國食品和藥品監督管理局FDA已經批准貝伐單抗與紫杉醇/卡鉑聯合應用一線治療無出血史的晚期非鱗型NSCLC，成為第一個需要根據病理組織學類型進行選擇的治療方案。

2007年ASCO年會上由Manegold等報道、並於2009年發表在《臨床腫瘤學雜誌》上的AVAIL試驗，是一項在歐洲進行的多中心III期隨面臨床研究，主要比較兩個不同劑量的貝伐單抗（7.5mg/kg和15mg/kg）聯合吉西他濱/順鉑（GC）方案與單純GC化療在無進展生存期上的差異。該試驗的研究對象為1043例初治晚期無腦轉移的非鱗癌NSCLC。結果顯示，化療聯合不同劑量的貝伐單抗均能明顯延長無進展生存期，低劑量組的PFS6.7個月，相對於安慰劑組的6.1個月，死亡風險降低了25%（HR=0.75，P=0.003），高劑量組的PFS6.5個月，相對於安慰劑組的6.1個月，死亡風險率降低了18%（HR=0.82,P=0.83）治療有效率分別為34%、30%、20%。

ATLAS是在E4599影響的臨床試驗。ATLAS研究共納入743例晚期或複發性NSCLC患者，以貝伐單抗加一線化療治療後隨機分組，分別以貝伐抗聯合或不聯合厄洛替尼進行維持治療直至疾病進展，主要終點為PFS。ATLAS研究的患者群體52%為男性，白種人佔78%，腺癌的比例超過80%。結果證實，貝伐單抗聯合厄洛替尼作維持治療可較單用貝伐單抗顯著延長PFS（4.7個月vs3.75個月，p=0.0012），疾病進展風險顯著降低28%（HR=0.72,P=0.0012）。亞組分析顯示，患者的年齡、種族、性別、吸煙史、體力狀態（PS）、病理類型、放療史、腦轉移治療史和一線化療方案均不影響聯合厄洛替尼的獲益，其中亞裔和不吸煙者接受貝伐單抗+厄洛替尼維持治療後，進展風險降幅分別高達82%和66%。

SAiL研究是一項多中心、開方式單組研究。符合入組標準的患者接受至多6個周期的貝伐人源化單抗+化療，隨後接受貝伐人源化單抗維持治療，直至疾病進展。2008年7月完成入組，全球共有2172例患者入組了此項研究。截至2009年7月，中位無進展生存時間起7.8個月，總生存14.6個月，沒有見到特殊非期待的副作用。在SAiLK ，中國大陸共有9個中心參加研究，共入組198例患者，有效率68.7%，疾病控制率96.4%，無進展生存時間8.8個月，中位總生存期（OS）為18.5個月，沒有新的安全性問題發生。

二、貝伐單抗系列研究的意義

自Folkman1997年正式提出腫瘤生長需要新生血管的理論以來，進過近10年的不懈探索，抗血管生成達到理論終於在21的世紀的頭10年得到臨床實踐的驗證。可以這樣說，這時抗惡性腫瘤治療從理論到實踐的一次重大突破。晚期惡性腫瘤從過去的細胞毒治療一統天下，到今天的抑制信號傳導通路和抑制血管生成，人們治療惡性腫瘤的視野大大拓寬，手段不斷增多，療效不斷提高。由此衍生的抗血管生成和傳統療法和其他新的方法的聯合使用、或維持使用、或交替使用或單獨使用，形成了今天百花齊放、萬馬奔騰的局面。同時對其作用機制的不斷探索，正在形成一個新的熱門研究領域，近年來各種各樣的抗血管生成化合物的出現，就是這中現象的最好註腳。

貝伐單抗的系列研究，讓我們看到了循證醫學的魅力。高可信度證據的反覆驗證，奠定了這種治療模式的鑒定基礎。實際上這是傳統科技學原則即可重複性的最好說明。一種治療模式的成立，需要重複和驗證，這是我們臨床研究的基本原則之一。貝伐單抗系列研究在這方面給我們樹立了一個典範，這種全球性的驗證，工作工作量之大、難度之高、協調之難，非親臨其境的人是難於想像的，但畢竟做到了。因此，結果的可靠性是不容置疑的。

貝伐單抗的系列研究，首次在晚期非小細胞肺癌的治療上，使中位生存時間突破了12個月。更為重要的，它改變了我們對晚期非小細胞肺癌的治療思維。我們重新認識到肺癌的組織類型在治療決策上具有重要意義，而且，一些重要的臨床特徵也需考慮到。過去那種只把肺癌分為小細胞和非小細胞的簡單做法，在處理異質性相當明顯的肺癌上，顯然是不夠的。過去我們也相信這點，但沒有可驗證的工具，我們只好作空中樓閣的遐想。今天，我們證實了我們的理論推測，我們手中又有武器，這種假說就變得相當有臨床意義了。在此之後的培美曲塞，又把這種假說變得更為現實了。這是晚期非小細胞肺癌中位生存時間突破一年瓶頸的重要原因，這樣這樣說，根據組織學特點制定晚期非小細胞肺癌策略，是本10年肺癌臨床的重要進展之一。

三、抗血管生成策略的不足

貝伐單位的成功，引發了對此領域研究的更大熱潮。從目前的研究來看，單抗隆抗體、小分子化合物、單靶點、多靶點、作用於VEGF或作用於新生毛細血管內皮，幾乎能想到的，都有相應的化合物或藥物在研發。但到目前為止，抗血管生成人軟肋在於：雖然號稱為靶向藥物，但不像EGFR信號通路抑制那樣有明確的靶點，至今還沒有找到明確的預測療效的生物標誌物，由此帶來的問題是，它的療效和所有靶點不明確的藥物一樣，必然存在一個難於跨越的平台。在貝伐單抗的系列研究中，我們已看到了這個平台，那就是對非小細胞肺癌大的治療效果，總體上中位無進展時間，也僅僅就是6-8個月，中位總生存時間在13-14個月之間。因此，相對於歷史而言，對此成績可以歡欣鼓舞，但卻不是額首相慶的時候。

在非小細胞肺癌需要分成EGFR突變和非突變的今天，幾乎和EGFR TKI有相似靶向患者的貝伐單抗，必須回答的問題是：針對這兩組不同的人群，其療效又是如何？對於EGFR突變的患者，化療加上貝伐單抗，能否優於EGFR TKI單葯治療？或是EGFR TKI加上貝伐單抗是否更有優勢？對於EGFR野生型的患者，化療加上貝伐單抗是否能具有像總體人群一樣的療效？這些都是新的問題，需要更多的臨床研究來說明。因此，貝伐單抗的挑戰才剛剛開始自己。

最後不能迴避的是，抗血管生成的藥物均是非常昂貴的藥物，其成本效益是否最優？有限的醫療資源能否承擔這麼昂貴的藥物，都是需要面的現實。歐洲對貝伐單抗治療乳腺癌和英國NICE組織對昔妥西單抗治療非小細胞癌均說「不「，這都是非常明顯的信號—不能迴避藥物經濟學方面的考量。

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