非內分泌性臨床表現可用於de novo M918T RET突變患者的MEN 2B確診

de novo M918T RET 突變攜帶者癌症特異性生存率

研究要點：

多發性內分泌腺瘤 2B 型 (MEN 2B) 患者存在較高的轉移性 MTC 風險，因此對此類患者須儘早確診，以通過生化手段治癒。對此，挪威卑爾根大學 Michael Brauckhoff 博士等人進行了一項研究，該研究旨在考察在甲狀腺髓樣癌 (MTC) 發病前，非內分泌性臨床表現在 MEN 2B 早期診斷方面的適用性。這項研究結果發表於 2013 年 8 月 23 日在線出版的《外科學年鑒》(Annals of Surgery)雜誌上。

該研究針對 44 例攜帶遺傳性及 de novo M918T RET 突變的 MEN 2B 患者，對患者可促成 MEN 2B 的徵兆及癥狀進行了考察。

研究結果表明，所有 3 例攜帶遺傳性突變的患者在 1 歲前得到確診，其 C 細胞病情也得到了治癒。在 41 例 de novo 突變患者中，有 12 例患者在非內分泌性臨床表現得到識別後，確診 MEN 2B [單獨或同時出現，腸神經節細胞神經瘤 (6 例)、口腔癥狀(5 例)、眼部癥狀(「哭泣無淚」)(4 例) 及骨骼皮膚紅斑 (1 例)]。其餘 29 例 de novo 突變患者通過 MTC 癥狀(28 例) 或嗜鉻細胞瘤 (1 例) 確診了 MEN 2B。第一類患者年齡顯著要小 (平均年齡 5.3 歲 vs17.6 歲)，降血鈣素隨配較低(平均值 115 vs 25,519 pg/mL)，瘤體較小(67% vs 0% 患者瘤體≤10 mm)，其甲狀腺外擴散(0%vs81%)、淋巴結(42%vs100%) 及遠端轉移 (8%vs79%) 的出現頻率較小，並且患者經生化治療後得到治癒的幾率較高(58%vs0%)。

該研究作者最後認為，在 MEN 2B 非內分泌性要素得到快速確認，且在患者 4 歲前，通過手術手段進行干預治療後，存在 de novo 突變的患者可以得到治癒。

研究背景：

多發性內分泌腺瘤 2B 型 (MEN 2B) 由有限數目的轉染過程中重排 (RET) 胚系突變造成，其中，95% 以上的 MEN 2B 患者存在 918 位密碼子突變(M918T)。據保守估計，每年每百萬例新生兒中，至少有 1.4 例新生兒發病，另言之，其發病比例約為新生兒的 1:700,000，由於該病較為罕見，許多醫師對其並不熟知。從臨床角度，MEN 2B 包括甲狀腺髓樣癌(MTC)、腎上腺嗜鉻細胞瘤(PCC) 及廣泛的非內分泌性異常特徵。由於 90% 的 MEN 2B 患者攜帶的是 de novo 突變，且該病實為罕見，不能展開家族性 RET 基因突變篩查。

MTC 的形成最終決定了 MEN 2B 患者的預後。這種神經嵴來源的濾泡旁 C 細胞惡性腫瘤通常發生於早期嬰兒。由於幾乎所有的 MEN 2B 患者在確診時均已出現 MTC，因此儘早確診至為關鍵。這也是在現行美國甲狀腺協會控制指南中，對於 M918T 攜帶者，倡導在 1 歲前進行預防性甲狀腺切 除 (可進行或不進行淋巴結清掃) 的原因。

由於 de novo M918T 突變比例較高，且進行 DNA 篩查不切實際，儘早確認無癥狀指數患者的特殊徵兆和癥狀就顯得至為重要。近期的證據表明，幾乎所有與 MEN 2B 相關的內分泌及非內分泌性癥狀均以年齡相關性的方式得到表現。然而在 1 歲內表現的徵兆和癥狀極少，這為前述指南中的臨床實踐帶來了挑戰。極早期表現的 徵兆或癥狀包括 (儘管具有非特定性)，因腸神經節細胞神經瘤引起的便秘(IGNM) 以及「哭泣無淚」。

此類先兆性癥狀值得高度懷疑，並可能有助於 MEN 2B 的早期確診。這也是在美國甲狀腺協會控制指南中，推薦在 IGNM 確診後應啟動 MEN 2B RET 篩查的原因。而其他 MEN 2B 非內分泌性要素是否同樣有助於 MEN 2B 檢測仍有待進一步證明。本項研究旨在考查非內分泌性臨床表現在 de novo 突變患者 MEN 2B 早期診斷的適用性，同時對過去幾十年間，通過手術手段治療 MTC 的治癒率進展進行記錄。

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編輯： zhengwenchao

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