關於營養性維生素D的幾點補充

上次公眾號關於營養性維生素D的文章發表後，許多讀者都在下面留言，針對大家關心的問題，小編在這裡做一些補充。

問題1：營養性維生素D對血清鈣磷指標有什麼影響？

我們知道活性維生素D及其類似物可能引起高血鈣、高血磷，特別是高血鈣，增加血管鈣化的風險，那麼營養性維生素D也有這樣的風險嗎？這是很多人都在擔心的問題。

我們先從機制來看下，常說的營養性維生素D，包括飲食和皮膚合成D2和D3，進一步在肝臟25羥化酶的作用下形成25（OH）D，最後在腎臟1α羥化酶的作用下轉化為1,25（OH）₂D。現在的觀點是，除了腎小管上皮細胞，人體內許多細胞（比如T細胞、骨骼肌細胞、血管內皮細胞等）都含有1α羥化酶^[1]，在細胞內轉化成1,25（OH）₂D起作用，這也是我們補充營養性維生素D的理論基礎之一。至於25（OH）D在細胞內是不是非要轉化為1,25（OH）₂D才能起作用，目前尚有爭議。但是這些細胞內1α羥化酶的活性都受到PTH、FGF23以及24-羥化酶的影響，因此普遍認為血清25（OH）D水平在250nmol/L以下是安全的^[2]。具體機制可能是因為機體存在著此調節系統，所以25（OH）D的作用也受到這些分子的調節，而活性維生素D及其類似物直接升高1,25（OH）₂D的水平，不受此調節，因此在合理範圍內使用營養性維生素D往往不會引起高鈣血症。

我們再來看下臨床研究，一項Meta分析（納入17個觀察研究和5個RCTs）發現，營養性維生素D導致血清25（OH）D水平平均增加60 nmol/L，而沒有出現高鈣血症或高磷血症，血清PTH水平下降41%，其中大多數是透析患者^[3]。目前認為，只有大劑量的營養性維生素D才會引起毒性，有研究顯示，在一般人群中，每日攝入營養性維生素D>10,000單位可能是有毒的，因為它們會導致維生素D結合蛋白（DBP）飽和，使血清遊離25(OH)D水平升高，增加高血鈣、高血磷的風險。

問題2：提高25（OH）D水平有哪些代表性藥物（營養品）？

目前提高25（OH）D的水平主要有營養性維生素D2和營養性維生素D3，兩者在體內的作用目前認為一致的，前者主要是植物提取的，後者是動物上提取的。雖然，正常人體內的25（OH）D主要來自皮膚在紫外線（主要是中波紫外線）下合成，但是由於環境污染，中波紫外線被吸收，另外透析患者皮膚老化，往往曬太陽補充25（OH）D的作用大打折扣。另外有研究顯示，SHPT環境下，PTH可通過減少肝臟羥化酶的活性來減少肝臟合成25（OH）D的水平，SHPT與維生素D缺乏形成惡性循環^[4]。所以建議透析患者常規補充營養性維生素D。

對於營養性維生素D使用方法，推薦每日劑量還是每周或者每月總劑量，目前尚無統一的答案^[5]。我們的經驗是：如果血清25（OH）D水平在75 nmol/L以上，1000單位每天，但要注意市場上很多維生素D營養品都含有鈣劑。對於50-75 nmol/L（不足）的補充2000單位每天，50 nmol/L（缺乏）以下的，每天補充4000單位，3-6個月複查，當血清25（OH）D水平大於75 nmol/L，改為維持劑量1000單位每天。

問題3對於甲狀旁腺切除術後的透析患者怎樣使用營養性維生素D？

PTH和1,25（OH）₂D其實是一對很好的夥伴，比如一起促進鈣磷腸道的吸收，一起促進骨的轉化，但是也互相作用，PTH會增加腎臟1,25（OH）₂D的表達，1,25（OH）₂D反饋抑制PTH的合成。手術後我們使用活性維生素D的目的主要是為了腸道吸收鈣，因為鈣的吸收離不開活性維生素D，從而治療術後的骨飢餓。但是活性維生素D也會抑制PTH，所以我們在患者血清鈣穩定後一般會停活性維生素D。對於手術後低PTH患者，是否應該使用營養性維生素D尚有爭議，但考慮到絕大多數透析患者以及術後患者都是缺乏的，最少從生理作用角度我們就不應該讓維生素D缺乏，另外有很多研究顯示25（OH）D的其他作用，比如延緩血管鈣化，抗炎症、抗腫瘤的作用，因此我們使用營養性的維生素D作為基礎補充，使患者血清維生素D水平在75 nmol/L（生理作用水平）以上，但不超過100 nmol/L。

問題4活性維生素D及類似物和營養性維生素D合用的問題

雖然我們提到營養性的維生素D有降低PTH的作用，但是活性維生素D及類似物仍然是抑制PTH的有效藥物。兩類藥物合用目前也沒有一致的結論。有研究顯示，長期使用大劑量的活性維生素D會進一步導致25（OH）D缺乏^[6]。另外營養性維生素D補充可以減少患者活性維生素D的使用劑量，改善患者胰島素抵抗和心功能以及營養狀況^[7]。對於活性和營養性維生素D的合用，我們也是初步的使用，主要借鑒台灣盧教授的使用經驗，對於副作用我們還是檢測高血鈣的風險，當有高鈣高磷時，我們建議活性維生素D減量或者停用，但是營養性維生素D我們還是建議低劑量維持，因為從目前的觀點來說，營養性維生素D對鈣磷影響較少。

[1]Liu WC, Wu CC, Hung YM, et al. Pleiotropic effects of vitamin D in chronic kidney disease[J]. Clin Chim Acta. 2016,453:1-12.

[2]Holick MF. Vitamin D Deficiency[J]. New Engl J Med. 2007,357(3):266-281.

[3]Kandula P, Dobre M, Schold JD, et al. Vitamin D supplementation in chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials[J]. Clin J Am Soc Nephrol. 2011,6(1):50-62.

[4]Michaud J, Naud J, Ouimet D, et al. Reduced hepatic synthesis of calcidiol in uremia[J]. J Am Soc Nephrol. 2010,21(9):1488-1497.

[5]Jean G, Souberbielle JC, Chazot C. Vitamin D in Chronic Kidney Disease and Dialysis Patients[J]. Nutrients. 2017,9(4).

[6]Zhou S, Glowacki J. Chronic kidney disease and vitamin D metabolism in human bone marrow-derived MSCs[J]. Ann N Y Acad Sci. 2017,1402(1):43-55.

[7]Fukagawa M, Komaba H, Hamano T. Vitamin D supplementation in renal disease: is calcitriol all that is needed?[J]. Scand J Clin Lab Invest Suppl. 2012,243:120-123.

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