專家述評：中國免疫學會神經免疫學分會自身免疫性腦炎議題研討會紀要

2015-12-19雲南騰衝的中國免疫學會神經免疫分會、中國醫師協會神經內科醫師分會神經免疫專業委員會、中華醫學會神經病學分會神經免疫學組2015年第五次學組會議上，大會主席中山大學附屬第三醫院胡學強教授提出自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）作為近10餘年出現的神經免疫學新領域，在臨床實踐中遇到了諸多新問題和新挑戰，亟待本領域專家結合我國國情討論解決。會議上對中國自身免疫性腦炎診治的相關內容進行了第一次討論。

研討會主要涉及以下議題：（1）AE的定義、涵蓋範圍及診斷流程；（2）建立國內統一AE相關抗體檢測評估體系的必要性；（3）已知抗體陰性AE的診斷及治療；（4）AE初始治療及維持治療方案（5）如AE患者同時檢出多種抗體[包括多種AE相關抗體，或AE相關抗體同時合併神經系統副腫瘤綜合征（paraneoplasticneurologicalsyndrome，PNS）抗體或AQP4-IgG]，該如何作出臨床診斷；（6）如何定義AE的複發；（7）PNS抗體檢測結果的判讀及確認。

之後，先後於2016-05-06於安徽滁州2016年第二次會議、2016-10-28四川成都2016年第三次會議、2016-12-29—31貴州貴陽2016年第四次會議和2017-04-20-22四川成都2017年第一次會議4次會議進行討論以及會後通過電子郵件溝通討論。中國免疫學會神經免疫分會、中國醫師協會神經內科醫師分會神經免疫專業委員會、中華醫學會神經病學分會神經免疫學組及相關專家70餘人蔘會，其中許賢豪、胡學強、王維治、盧德宏、高揚、郭力、吳衛平、李柱一、董會卿、戚曉昆、張星虎、張華、王佳偉、肖保國、秦新月、陳向軍、徐雁、李海峰、趙玉武、劉廣志、高楓等教授都提出了很好的意見。現整理部分專家意見供大家參考和批評指正，同時期待今後有更多的跨學科專家加入討論，以推動該領域不斷向前發展。

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AE的定義、涵蓋範圍及診斷流程

腦炎（encephalitis）是指腦實質發生炎性反應導致神經系統功能缺失的一類疾病。按基本病因可大致分為：直接感染性（direct infectious）、感染後性（post infectious）及非感染性（noninfectious）。現階段，AE可以被認為是T淋巴細胞激活後殺傷神經元或B淋巴細胞產生自身抗體協同其他炎性因子（如補體）作用神經元表面受體、離子通道所導致的腦炎，屬於非感染性或感染後性腦炎。

以往抗NMDAR腦炎發現者Dalmau教授及其合作者在各類綜述和論著中提及AE，主要指代以NMDAR-IgG為代表的新型抗神經元表面腦炎，Hu抗體腦炎等傳統抗神經細胞核或胞質腦炎雖有提及但不作為重點。但是，2016年由Dalmau執筆、Lancet Neurology雜誌刊載的《國際AE臨床診療路徑》則將AE概念做了相當大程度的外延，除了囊括部分傳統抗神經細胞核抗原或胞質腦炎，甚至還包括橋本腦病、Bickerstaff腦幹腦炎（BBE）以及急性播散性腦脊髓炎（ADEM）。

學會經會議討論認為，我國AE診斷流程應同國際上的AE診斷流程一致。橋本腦病、BBE和ADEM在早期與AE鑒別存在困難時可以按照AE治療，但應完善檢查並隨訪其病程。一旦能夠確認符合BBE或ADEM時，則建議診斷BBE或ADEM，因其病理和發病機制與AE不盡相同。橋本腦病因病因機制仍然不明，且甲狀腺相關抗體是否為致病性抗體亦仍不明，是否合併其他抗神經元抗體還有待於進一步研究，因此仍可以暫時歸類在AE中，但要注意隨訪甲狀腺相關抗體變化及其與臨床的關係。

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建立國內統一的AE相關抗體檢測評估體系的必要性

國內外前期研究顯示，AE早期（發病兩周內）診斷治療者對應較好預後。由於AE獨特的發病機制，準確的抗體檢測結果對於診斷起著關鍵作用。AE相關抗體檢測方法主要有cellbasedassay（CBA）、tissuebasedassay（TBA）以及免疫印跡法，所用關鍵試劑仍主要來源於國外公司。目前國內從事AE相關抗體檢測機構大致有兩種：醫院實驗室和第三方醫學檢測機構。相較於第三方醫學檢驗機構，醫院實驗室收費較低，與臨床送檢醫師溝通順暢，有利於臨床資料及樣本收集助力後續相關研究；第三方醫學檢驗機構的優勢在於覆蓋面廣，解決了基層單位送檢困難的大問題。雙方一定程度上存在互補。但無論何種方式，都應該遵循基本的標本採集、運輸以及結果判讀原則。

學會經會議討論達成一致意見，學會下一步將進行AE相關抗體檢測參考實驗室/質控中心認證以及公布相關名錄，同時制定有關標本採集、運輸以及結果判讀細則並在全國範圍內推廣實施。鼓勵支持有條件的單位研發具有自主知識產權的AE抗體檢測試劑盒。

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已知抗體陰性AE的診斷及治療

儘管國際上AE相關新抗體發現的步伐已有放緩趨勢，但不可否認尚有多種未知抗體參與臨床疑似AE患者的發病。為了對已知抗體陰性潛在AE患者及時診治並在診斷體系上與已知抗體陽性AE進行銜接，同時為未來發現新抗體留出空間，十分有必要擬定已知抗體陰性AE診斷標準。目前，可參考的已知抗體陰性AE臨床診斷標準來源於2016年LancetNeurology雜誌刊載的《國際AE臨床診療路徑》，滿足全部以下4個標準方可診斷AE：（1）急性病程（3個月以內）、工作記憶缺失（長期或短期記憶缺失）、意識狀態改變或精神癥狀；（2）排除其他自身免疫性腦炎（如經典邊緣葉腦炎、BBE、ADEM）的典型癥狀；（3）血清和腦脊液中缺乏已知神經元抗體，並至少符合以下兩項標準：1）頭MRI異常，提示自身免疫性腦炎；2）腦脊液白細胞增多，腦脊液特異性寡克隆帶和/或腦脊液IgG指數升高3）腦活檢顯示炎性浸潤並排除其他疾病（如腫瘤）。（4）合理排除其他疾病。

研討會討論認為，收集CBA法多次檢測已知抗體陰性但TBA陽性患者臨床資料及樣本非常重要，這為發現新的致病性抗體或診斷特異性抗體提供了可能。在治療方面建議對臨床高度懷疑AE者，可予免疫球蛋白聯合抗病毒（阿昔洛韋）治療。如能進行腦脊液病原體二代測序除外感染，可酌情加用靜脈糖皮質激素（以下簡稱「激素」）衝擊治療。

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AE初始治療及維持治療方案

部分專家團隊針對AE的初始及維持治療方案：除外相關禁忌證後，對抗神經元表面抗體所致AE（如抗NMDAR腦炎）採取的一線治療方案為IVIG按體質量2g/kg劑量，分3-5d靜脈滴注。同時靜脈應用甲潑尼龍1000mg/d，連用3d。此後每隔3d甲潑尼龍劑量減半直至125mg/d，此時一線免疫治療已接近2周，IVIG和靜脈甲潑尼龍作用高峰已疊加。如患者病情得到控制，成人可按60mg/d口服甲潑尼龍2周。隨後按每周4mg速度遞減，減至甲潑尼龍16mg/d時應注意慢減。如患者病情平穩，總體口服激素治療應維持半年左右。目前認為，抗體滴度對於一線治療期間的療效判定作用十分有限，也有專家提出其他治療方案。

在一線治療方面，學會會議討論方案與Dalmau團隊在激素用量及維持時間上有差別。Dalmau團隊提倡在IVIG基礎上靜脈應用甲潑尼龍1000mg/d，連用5d後驟停而不序貫減量。儘管該團隊也是在一線治療開始後10-15d評估療效，但是其診治的患者通常有半數以上需要加用二線治療，而學會專家診治的患者上述比例不足5％。目前認為AE二線治療主要是應對一線治療難以控制的AE，僅少部分患者出於預防複發目的，因此需要起效快的藥物。而重症肌無力和視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）患者應用二線藥物的主要考慮是減少激素維持量的同時減少複發，因此對藥物起效時間緊迫性不及AE。在二線藥物應用方面，住院患者首選利妥昔單抗，每周1次，每次375mg/m2，連用4周。院外患者二線治療主要針對抗LGI1腦炎，可予嗎替麥考酚酯口服，1-1.5g/d，至少應用1年，使用該藥物治療時應關注中性粒細胞減少等副作用。

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同時檢出多種抗體AE患者的臨床診斷

臨床上AE患者體內出現抗體疊加並不少見，其診斷應視情況區別對待。在做出具體臨床診斷前，首先應明確各抗體的臨床意義。如GABABR-IgG合併Hu抗體與GABABR-IgG合併SOX1抗體應為兩種不同情況。前一種組合兩種抗體臨床都可表現為AE，建議以腦脊液中抗體陽性者為準。如果腦脊液中兩種AE抗體均陽性，則建議寫為自身免疫性腦炎（GABABR-IgG及Hu抗體陽性）。而後一種組合中SOX1隻提示合併小細胞肺癌，因此後一種組合診斷抗GABABR腦炎即可。

此外，臨床可能會遇到AQP4-IgG或MOG-IgG陽性NMOSD患者檢出抗NMDAR-IgG或抗NMDAR腦炎患者檢出AQP4-IgG或MOG-IgG情況。如兩種疾病的表現均存在，理應分別診斷；如僅出現一種疾病的臨床表現，另一種抗體所致疾病為臨床下，建議註明該臨床下致病抗體陽性，並後續密切追蹤隨訪。

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如何定義AE的複發

對AE複發的定義，國內外尚無一致意見。AE的具體複發率尚不清楚，一項大宗國外臨床研究報道抗NMDAR腦炎經24個月隨訪的複發率約為12％。該研究將抗NMDAR腦炎複發定義為病情平穩或改善至少兩個月後出現新發癥狀或原有癥狀加重。

研討會提出以下標準供參考，其中（1）、（2）、（3）為充分必要條件，（4）、（5）為充分非必要條件：（1）經過3個月以上包括腫瘤切除及一線免疫治療在內的系統正規治療；（2）改良Rankin評分（mRS）較前下降≥1分；（3）腦脊液和/或血清抗體滴度較前增加≥2個連續稀釋度（建議同一實驗室同時評估兩次標本。如以1︰10起始等比稀釋，如前次抗體滴度1︰80，則此次抗體滴度應≥1︰320）；（4）頭MRI提示原病灶範圍較前擴大或在其他部位出現新病灶；（5）腦電圖提示新的發作形式出現。

對於複發性AE的治療，學會經會議討論認為，仍可再給予足量一線治療及相應二線治療。

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PNS抗體檢測結果的判讀及確認

PNS抗體檢測結果，特別是陽性結果是否需要經過不同方法學驗證，目前尚有爭議。根據德國神經內科學會的規定，確診PNS抗體陽性病例需要應用兩種不同的方法驗證抗體存在，即免疫印跡法為主並與TBA、CBA或ELISA相結合。而有的國家則認為單一免疫印跡法已足夠敏感及特異，無須另外的方法學進行驗證。對於上述問題，學會經討論認為不能一概而論。面對一份PNS抗體檢測報告，臨床醫生該如何進一步處置，至關重要。對於PNS的臨床診斷，建議首先參考Graus等於2004年提出的歐洲PNS協作網推薦診斷標準。該推薦診斷標準提出了經典PNS綜合征的臨床表現及6種經典PNS抗體，並認為對於某些經典綜合征患者在相關腫瘤存在前提下可不依靠抗體結果直接診斷PNS。對於上述6種經典PNS抗體（抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、Amphiphysin抗體），目前國內有條件的單位可以同時完成免疫印跡及TBA雙驗證，甚至部分單位可以完成SOX1、GAD65、titin以及Tr（DNER）等其他PNS抗體雙驗證。當患者臨床表現與抗體檢測結果相矛盾，致使診斷或排除PNS有困難時，學會建議使用不同方法學對抗體檢測結果進行驗證。同時，學會下一步將公布認證的PNS抗體檢測參考實驗室或質控中心，以指導協助臨床進一步完善落實PNS抗體的檢測。

2017年初，中華醫學會神經病學分會發表《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》（以下簡稱《國內共識》）。部分中國免疫學會神經免疫學分會成員參與了該共識的編寫與討論。《國內共識》對已知抗神經元表面及突觸蛋白抗體所致AE的臨床特點、診斷特點以及鑒別診斷進行了詳盡介紹，並提出了此類AE的診斷及免疫治療程序，因此具有一定的指導意義。對於非神經元表面及突觸蛋白抗體所致AE或已知抗體陰性AE，學會建議可以參考《國際AE臨床診療路徑》及本會議紀要意見。此外，針對複發性AE、多抗體疊加以及合併PNS抗體AE等特殊情況，本會議紀要也進行了補充，並期待今後進一步完善。