學齡前兒童腦結構和功能聯接組如何發育

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2017年8月，北京師範大學賀永課題組在國際頂尖神經科學類雜誌《Trends in Neurosciences》受邀發表了關於學齡前兒童腦發育聯接組的長篇綜述論文（「Developmental Connectomics from Infancy Through Early Childhood」）。該論文是由北京師範大學曹淼博士和賀永教授以及美國賓夕法尼亞大學的黃浩教授合作完成。人腦的結構和功能在兒童早期階段經歷了高度動態、精細複雜的成熟過程。這些變化不僅為理解這一階段的認知和行為發展提供了重要的神經科學解釋，而且對青少年期甚至成年期的認知能力和學習能力表現產生重要影響。早在20世紀初期，神經解剖學家們已經能夠通過屍檢腦組織考察胎兒和嬰幼兒階段的腦結構發育特點，這為認識腦的早期發育規律提供了大量的知識和線索。近年，基於無創的先進腦成像技術和人腦聯接組學計算方法的快速發展，研究者們已經能夠探索活體人腦的結構和功能聯接模式，為解析人腦神經環路的早期發育規律提供了前所未有的機遇。

在該綜述論文中，作者們首先強調了多模態神經影像技術和人腦聯接組學計算框架（圖1）在兒童早期腦發育研究中的重要價值。特別地，他們通過總結近十年來學齡前兒童（從20孕周到5歲）腦聯接發育方面的研究工作（圖2），提出了腦網路早期發育可能遵循的五個重要規則（圖3）：（1）人腦網路的信息分離和信息整合向優化的平衡模式發育研究表明，健康成年人的腦網路可以通過「小世界」計算模型進行描述，即局部腦區之間聯接稠密，同時任意兩個腦區之間可通過少數聯接進行快速溝通。這種網路結構在促進信息分離和信息整合的同時，降低了維持高效溝通的成本。文章指出，「小世界」腦網路結構在妊娠晚期起就已經出現，但是局部的信息傳輸和全局網路效率之間的平衡隨著發育不斷優化，主要表現為腦區之間的聯接從相對隨機化發育為更為有序的功能系統。對「小世界」組織結構起重要支撐作用的核心腦區和模塊化結構，雖然在嬰幼兒腦網路中已經存在，但隨著發育發生了快速的改變。（2）人腦網路經歷從初級系統到高級系統的發育順序在該年齡階段，不同腦區之間的發育模式存在著顯著差異。總的來講，在出生之前，快速發育的腦區主要是負責初級功能的感覺運動、聽覺、視覺等區域；在出生後，負責高級認知功能的聯合皮層腦區開始迅速發育。不同腦區具有的特定發育順序不僅使得嬰幼兒在出生時具備了基本生存所必需的神經結構基礎，而且使得高級認知功能的發展易受到基因和環境複雜的交互作用影響。（3）人腦網路的結構聯接模式比功能聯接模式更早成熟儘管作者們認為人腦結構和功能網路的發育均遵循著從初級系統向高級系統發育的次序，但是它們成熟的時間點各不相同。總體表現在人腦結構網路成熟早於腦功能網路。特別地，腦結構網路的核心腦區分布在出生時達到和成人較為相似的程度，而腦功能網路在出生時遠未成熟，其核心腦區主要分部在初級區域，即使到2歲時仍和成人的核心腦區分布有著較大差異。進一步，作者們強調人腦結構和功能網路之間的耦合關係可能隨著發育不斷增強。（4）人腦網路的發育表現出明顯的個體差異在該發育階段，人腦結構和功能網路已經存在個體差異，這些差異潛在的影響了認知和行為上的不同。成人腦功能聯接在聯合皮層區域比初級區域具有更大的個體差異，該模式大概在37孕周已經出現。早期發育階段的個體腦聯接組的差異可以預測後期的行為表現和認知能力，例如1歲時丘腦和凸顯網路的功能聯接強度能夠預測2歲時的一般認知能力發展，新生兒結構網路信息分化的能力與2歲和4歲時的行為表現有顯著相關。（5）人腦網路在該發育階段的高可塑性帶來高脆弱性人腦的網路結構在早期發育階段具有高的可塑性，這為學齡前兒童的快速學習提供了重要的神經結構基礎，但同時也極易受到風險因素和神經精神疾病的影響。作者們重點介紹了早產和孕期母親接觸尼古丁、酒精或毒品等對腦聯接發育模式的影響。同時，他們強調，某些兒童精神疾病（如孤獨症、兒童注意缺陷多動障礙）在該發育階段腦網路就已表現出異常。文章指出，歐盟和美國近期相繼啟動了「人腦發育聯接組項目」（Developing Human Connectome Project）和「嬰幼兒腦聯接組計劃」（Baby Connectome Project），反映了國際上對兒童早期腦發育研究的關注。然而，人腦發育聯接組學研究目前仍處於起步階段，其面臨的重要挑戰和未來的發展方向主要包括：基於神經影像的人腦網路動態發育的微觀和生理基礎，微觀、介觀和宏觀不同尺度下腦網路發育的關係，腦結構和功能網路的早期發育如何相互影響，腦網路的發育如何受到基因和環境複雜交互作用的影響，腦網路早期發育模式如何影響學齡期及成人期的認知和行為發展以及學習和技能的獲取。人腦發育聯接組學有望為將來的兒童學齡前期和學齡期教育提供腦科學依據，並對發育性腦疾病（如孤獨症、兒童注意缺陷多動障礙）的病理生理機制探索具有重要價值。該綜述論文第一作者為賀永課題組博士後曹淼博士，通訊作者為賀永教授，來自北京師範大學認知神經科學與學習國家重點實驗室、神經影像大數據與人腦聯接組學北京重點實驗室、麥戈文腦科學研究院。該研究得到教育部長江學者特聘教授基金、國家自然科學基金重點國際合作研究項目和美國NIH項目等資助。

圖1：腦發育聯接組學研究框架

圖2：學齡前兒童腦發育聯接組研究概況

圖3：學齡前兒童腦聯接組發育模型：信息分離和整合的不斷優化、初級腦區發育早於聯合皮層腦區、結構網路成熟早於功能網路等

參考文獻：Cao, M., Huang, H., He, Y. (2017) Developmental Connectomics from Infancy through Early Childhood.Trends in Neurosciences. 40(8):494-506.