抗N–甲基–D–天冬氨酸受體腦炎患者不同時期的腦PET–CT顯像

抗N–甲基–D–天冬氨酸受體(N–methyl–D–aspartate receptor，NMDAR)腦炎是一種自身免疫性腦炎，該病患者血清與腦脊液中存在特異性針對NMDAR的自身抗體^[1,2]。抗NMDAR腦炎首先在伴有卵巢畸胎瘤的女性患者中被發現，但也可發生於伴或不伴腫瘤的兒童及成年男性患者^[3,4,5]。我們對10例經臨床確診為抗NMDAR腦炎患者進行腦¹⁸F–氟代脫氧葡萄糖(2–[¹⁸F]fluoro–2–deoxy–D–glucose，¹⁸F–FDG)PET–CT顯像隨訪研究，分析在該疾病不同時期¹⁸F–FDG於不同腦部位中代謝的變化，旨在探討該技術在診斷抗NMDAR腦炎及其判斷疾病進展與預後中的臨床價值。

資料和方法一、研究對象

連續入組10例抗NMDAR腦炎患者，其中1例伴有卵巢畸胎瘤，均為2009年6月至2013年12月在我院神經內科住院患者，發病年齡中位數23歲(17～68歲)，均為右利手。抗NMDAR腦炎目前還無公認的診斷標準，本研究診斷依據參考Dalmau等^[1,2]的文獻，主要包括患者臨床表現的評估(精神癥狀、癲癇發作、意識水平障礙、手足口面等不自主運動及自主神經功能損害)，以及患者血清及腦脊液抗NMDAR抗體檢測結果。其中4例為複發型抗NMDAR腦炎患者(2次臨床發病間隔1個月以上^[6])。

二、方法1．抗NMDAR抗體檢測：

採用間接免疫熒光法。通過轉染人胚腎細胞HEK293細胞系表達重組NMDAR–NR1亞基來檢測受檢血清與腦脊液中抗NMDAR抗體(FA 112d–1003，歐蒙醫學實驗診斷股份公司，德國)。將受檢血清按1∶10稀釋加樣，每孔加30 μl稀釋血清或腦脊液原液，室溫下孵育30 min後經磷酸鹽吐溫緩衝液(PBST)洗滌5 min後加異硫氰酸熒光素標記的二抗各25 μl，再經室溫下放置30 min，PBST洗滌5 min後封片，在熒光顯微鏡下觀測。根據本實驗室以往報道^[7]進行免疫熒光結果判斷。

2．腦¹⁸F–FDG PET–CT顯像：

腦¹⁸F–FDG PET–CT顯像檢測均在華山醫院PET中心完成。¹⁸F–FDG由RDS111型回旋加速器(CTI公司，美國)生產，經高效液相色譜層析法測定放化純度和標記率均大於95%。受檢者處於安靜、避光的環境，靜脈注射劑量為185 MBq的¹⁸F–FDG後，等待45 min進行腦PET–CT顯像掃描(Biograph 64 HD型PET/CT，西門子公司，德國)。先進行20 s的CT掃描用於PET數據的衰減校正，然後進行10 min的3D腦斷層發射顯像，PET數據處理採用濾波反投影演算法方式重建，獲得腦部橫斷面、冠狀面及矢狀面圖像。所有受檢者空腹6 h以上。具有精神癥狀的患者在檢查前停用所有抗精神類藥物至少12 h，以避免這些藥物對腦葡萄糖代謝的影響^[8]。

結果一、抗NMDAR腦炎患者臨床表現及頭顱MRI表現

10例患者均不同程度具有2項以上臨床相關癥狀，如記憶力減退、精神癥狀、癲癇、異常運動及自主神經功能障礙等，其中1例患者被發現伴有畸胎瘤，4例患者有複發表現(2次以上臨床發作，發作間隔大於1個月)。頭顱MRI檢查顯示3例患者有顱內異常信號(圖1)，其餘7例未見有特殊影像學變化(3例未見明顯異常，4例為顱內多發缺血表現)。

圖1例5頭顱MRI：雙側腦室周圍、基底節區、島葉、顳葉海馬多發病灶

圖1例5頭顱MRI：雙側腦室周圍、基底節區、島葉、顳葉海馬多發病灶二、抗NMDAR腦炎患者腦PET–CT檢測結果

10例抗NMDAR腦炎患者中有2例腦¹⁸F–FDG PET檢查結果未見異常(表1)，其中1例為伴畸胎瘤的女性患者，PET檢查時間為發病後3個月，卵巢畸胎瘤術後1.5個月，此時患者癥狀已有明顯好轉，而在其後隨訪的1年中，該患者已基本康復；另一例為男性，PET檢查時間為第2次發作後2個月，患者對激素治療反應良好，截至目前未有再次複發。

表1 抗N–甲基–D–天冬氨酸受體腦炎患者腦18F–氟代脫氧葡萄糖PET檢查結果

表1

抗N–甲基–D–天冬氨酸受體腦炎患者腦¹⁸F–氟代脫氧葡萄糖PET檢查結果

例序	病程	部位	葡萄糖代謝情況
1	第1次發病後7個月，複發後近1個半月	右側小腦	減低
		雙側枕葉及頂枕葉	減低
2	第1次發作後1個月	左側大腦半球	增高
		左側基底節、丘腦	增高
		右側小腦	增高
		右側大腦半球、基底節、丘腦及左側小腦	減低(相對)
	第1次發病後1年，複發後2 d	右側顳葉	減低(相對)
3	第1次發病後7個月余，複發後1周	左側頂葉、額葉及顳葉外側皮質	增高
		左側島葉、基底節	增高
		右側小腦	增高
	第1次發病後11個月，複發後4個月	左側額葉及左側顳葉	輕度增高
4	發病後12個月余	雙側顳枕葉(左側明顯)	增高
		雙側顳葉內側面	減低
		雙側基底節、丘腦(左側明顯)	減低
	發病後19個月余	雙側顳枕葉(左側明顯)	輕度增高
		雙側顳葉內側	減低(相對)
		雙側基底節及丘腦(左側明顯)	減低(相對)
5	發病後10個月	雙側額葉、顳葉、頂葉及枕葉	減低
		雙側基底節、雙側丘腦	減低
6	發病後1年	左側額顳頂	減低
		左側基底節	減低
		右側小腦交叉失聯絡
7	發病後45 d	雙側顳葉	增高
		雙側頂、枕葉	減低
		雙側尾狀核及殼核	增高
	發病後2個半月	雙側尾狀核及殼核	增高
		頂葉、枕葉及顳葉	較前好轉
8	發病後5個月	雙側額葉	增高
		雙側基底節	增高(相對)
		大腦皮質	減低
9	發病後6個月，第2次發病後2個月余	未見明顯異常
10	發病後3個月，畸胎瘤術後1個半月	未見明顯異常

5例患者首次行PET檢查時，有較明顯的臨床癥狀，腦¹⁸F–FDG PET檢查結果表現為額顳葉、基底節及小腦葡萄糖代謝增高，其中2例混雜有頂枕葉代謝降低。通過對這些患者的隨訪和前後PET影像表現的對照，我們發現隨著病情的好轉，兩側大腦基底節葡萄糖代謝逐漸減低，而其他部位(額顳葉為主)代謝亦有所減低，以左側大腦半球及右側小腦為主(表1，圖2)。

圖2例3隨訪2次PET檢查結果示意圖

第一行為第1次發病後7個月余，複發後1周行PET檢查(出現反覆精神行為異常，言語費力1周，右手無力3 d，抽搐1次)：左側額顳頂葉、島葉、基底節、右側小腦代謝增高；第二行為患者第1次發病後11個月，複發後4個月檢查結果(臨床表現較前好轉)：左側額顳葉代謝輕度增高，但較前有所減低

圖2例3隨訪2次PET檢查結果示意圖

其餘3例患者腦¹⁸F–FDG PET檢查時間為發病後7個月至1年，例1為複發後1.5個月，例5與例6則已處於病情穩定期。儘管此時這些患者仍殘留有部分臨床癥狀表現，但¹⁸F–FDG PET檢查顯示雙側額顳頂枕、基底節(左側明顯)及右側小腦¹⁸F–FDG代謝減低，提示患者腦功能代謝可能處於動態演變的晚期(表1)。

值得注意的是，儘管有較明顯的腦炎相關臨床表現，4例複發患者中有2例(例1與例2)在複發後1周及1.5個月時行¹⁸F–FDG PET檢查，顯示部分腦區葡萄糖代謝降低；1例(例9)於複發後2個月行¹⁸F–FDG PET檢查顯示各腦區葡萄糖代謝基本正常(表1)。提示抗NMDAR腦炎患者腦葡萄糖代謝由增高逐步減低的演變過程，主要發生於患者首次發病時。

三、抗NMDAR腦炎患者血清與腦脊液的抗體檢測結果

10例患者腦脊液抗NMDAR抗體均為陽性，而血清抗體檢測8例樣本僅4例陽性，所檢測熒光強度低於同患者腦脊液樣本，均為頭顱MRI檢查無特殊影像學變化者，其中2例為複發型腦炎患者，2例為PET顯像無異常者。PET顯像的變化與血清或腦脊液抗體檢測結果，及腦內葡萄糖異常代謝部位並無顯著相關。

討論

抗NMDAR腦炎以女性多見，14歲以下患者中約佔9%，18歲以上可達56%^[9,10]，提示其發生率與年齡相關。有學者認為部分抗NMDAR腦炎患者可伴卵巢畸胎瘤等，在切除腫瘤後，癥狀可有所減輕，而不伴腫瘤的患者預後則相對較差^[1,2]。在我們入組的10例患者中有1例伴畸胎瘤，臨床癥狀在腫瘤切除後有顯著改善，同文獻[1,2]報道一致。記憶力減退、精神癥狀、癲癇、異常運動障礙及顯著的自主神經功能障礙是抗NMDAR腦炎患者較特徵性的臨床表現，尤其是不能用中樞神經系統病變或潛在心臟疾病解釋的血壓降低、心率減慢以至停搏，不能用肺部感染解釋的通氣過低^[1]。本研究入組患者均具有不同的上述臨床特徵。

抗NMDAR腦炎患者頭顱MRI可有各種異常表現，可累及廣泛或局灶的皮質及皮質下組織，也可累及深部腦白質，亦可完全正常^[2,11,12,13]。從這10例患者頭顱MRI及同期¹⁸F–FDG PET檢查的結果來看，兩者可能並無顯著關聯，表現為：(1)頭顱MRI檢查正常，但仍可能存在腦功能代謝的異常；(2)腦功能代謝異常的範圍可能較頭顱MRI異常範圍更為廣泛；(3)腦功能代謝異常的時間可較頭顱MRI異常時間更長；(4)頭顱MRI的異常可出現於腦內多個部位，而PET顯示的代謝異常則較多出現於腦內某些特定部位。提示¹⁸F–FDG PET在評價抗NMDAR腦炎方面有一定的優勢。

抗NMDAR抗體是抗NMDAR腦炎患者特異性較高的抗體，在腦脊液和血液中均可能測得^[14,15]。我們發現，腦脊液中抗體的陽性率更高，且熒光強度一般高於血清樣本，PET顯像的變化與血清或腦脊液抗體檢測結果，及腦內葡萄糖異常代謝部位並無顯著相關，提示腦脊液抗體檢測是診斷抗NMDAR腦炎的重要指標，高於血清抗體檢測的價值，與Gresa–Arribas等^[16]報道一致，但不論是何種體液中的抗體滴度並不能反映腦組織代謝異常的程度。由於本研究所入組的患者數量有限，這一結果有待於進一步擴大樣本量以確定。

有文獻報道抗NMDAR腦炎患者腦¹⁸F–FDG PET顯像特點為額顳葉葡萄糖高代謝，枕葉低代謝^[17]。通過對10例患者¹⁸F–FDG PET顯像研究(包括4例患者前後2次不同時間的隨訪檢查)，我們認為抗NMDAR患者發病早期表現為皮質(額顳葉為主)、基底節(殼核為主)及小腦葡萄糖代謝增高，隨著病情的逐步好轉，小腦及基底節葡萄糖代謝首先開始減低，隨後其他部位(額顳葉為主)代謝亦逐漸減低，這一現象可見於雙側大腦，以左側優勢大腦半球及右側小腦為主。另有文獻報道抗NMDAR腦炎患者的PET顯像可見皮質低代謝，尤其是在複發型的患者中^[18]。這一點與我們的發現並不完全相同，在3例複發型患者2次發作的PET顯像中可以看出，皮質低代謝可能是疾病演變晚期的一個表現，而複發可能並不一定會引起腦功能代謝的變化。

抗NMDAR腦炎患者常伴有精神癥狀。研究發現精神分裂症患者額葉葡萄糖代謝降低，提示額葉皮質功能減退^[19]；而抑鬱症患者的腦葡萄糖代謝表現為以額葉和扣帶回為主的瀰漫性降低^[20]。抗NMDAR腦炎患者葡萄糖低代謝異常也以額顳葉為主，提示其精神行為異常等癥狀可能與精神疾病存在共同的物質基礎。

總之，我們認為抗NMDAR腦炎患者腦葡萄糖代謝存在一定的規律，這有助於該疾病的診斷、病情隨訪及其對療效與預後的判斷，但仍需要進一步擴大研究樣本量以明確這一規律。同時，伴畸胎瘤的患者與其他不伴畸胎瘤的患者是否在腦功能代謝上存在差異，也是一個值得進一步研究的課題。

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