首次證實: 腫瘤突變負荷(TMB)徹底火了！作為獨立生物標誌物能夠精準預測免疫治療效果丨醫麥精品彙

07-23

今天是2018年2月20日

農曆正月初五

醫麥客：首個TMB前瞻性研究

2018年2月20日/醫麥客 eMedClub/--頭號明星交椅的位置上牢牢坐穩，以PD-1/L1抗體為代表的免疫療法已經讓「人類從未離治癒癌症如此之近」。

目前，全球已有2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體獲批上市：Nivolumab(Opdivo，百時美)、Pembrolizumab(Keytruda，默沙東)、Atezolizumab(Tecentriq，羅氏)，Avelumab(Bavencio，輝瑞和德國默克)，Durvalumab(Imfinzi，阿斯利康)。

國內也有2款PD-1抑製劑向中國食品藥品監督管理總局提交了上市申請，預計會在2018年在大陸地區上市：百時美的Opdivo以及信達生物的PD-1抗體信迪單抗(IBI308)。

Opdivo獲批的適應症(圖片來源 Opdivo)

此外，值得注意的是，這類藥物獲批的適應症更是腫瘤醫療史上絕無僅有的奇蹟。已獲批的適應症包括：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸癌、膀胱癌、肝癌以及胃癌等多種惡性癌症。其中作為美國默沙東公司(Merck)研發的新一代重量級抗PD-1腫瘤免疫治療藥物，Keytruda(pembrolizumab)更是成為了美國FDA首個批准的基於特定基因背景的biomarker而非依照腫瘤來源的抗癌藥物，用於治療帶有微衛星不穩定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)變異的所有實體瘤患者，堪稱世上第一個「廣譜抗癌藥」。

由於戴上了數不清的「突破」光環，因此很多「走投無路」的晚期癌症患者視PD-1免疫療法為「救命稻草」。但事實上，這種免疫療法並不是適合每一個人，臨床試驗表明，只有約20-40％的患者能夠從中獲益。

換句話說，如果癌症患者「盲試」PD-1免疫療法，那麼可能會浪費金錢與時間。因此，實現精準免疫治療，選擇優勢獲益人群就顯得至關重要。

目前，從關鍵臨床研究提供的數據來看，PD-L1的表達是否可以指導臨床用藥，選擇獲益人群，結論還不一致。

隨著研究的進一步深入，科學家們發現了更多的潛在的生物標誌物。包括腫瘤突變負荷(TMB)、微衛星高度不穩定(MSI-H)和錯配基因修復缺失(MMR)。其中，腫瘤突變負荷(TMB)作為一項新興的診斷方式，已經成功的引起了研究人員的注意！

先前，百時美公布的一項代號為CheckMate-032的試驗數據表明：

對於腫瘤突變負荷(TMB)高的患者來說：單葯使用PD-1抗體Opdivo (Nivolumab)的有效率21%，中位總生存期為5.4個月；聯合CTLA-4抗體Yervoy (Ipilimumab)的有效率為46%，中位總生存期高達22個月。

對於腫瘤突變負荷(TMB)低的患者來說：單葯使用PD-1抗體Opdivo (Nivolumab)的有效率5%，中位總生存期為3.1個月；聯合CTLA-4抗體Yervoy (Ipilimumab)的有效率為16%，中位總生存期僅有3.4個月。

近日，百時美公布了首個、也是目前唯一一個評估並證實無論PD-L1表達水平如何， I-O/I-O一線聯合治療能夠為腫瘤突變負荷(TMB)高表達的患者帶來PFS顯著獲益的III期臨床研究數據。研究採用Foundation Medicine公司的分析驗證方法FoundationOne CDx對TMB進行檢測。

令人驚喜的是，這項名代號為「CheckMate-227」的III期臨床結果顯示：首次證實了在預先定義的腫瘤突變負荷(TMB)高表達的非小細胞肺癌患者中，Opdivo (Nivolumab)和Yervoy(Ipilimumab)聯合治療在PFS上表現出了顯著優越性。

表明腫瘤突變負荷(TMB)能夠作為一種重要且獨立的預測性生物標誌物，以鑒別出那些可能在Opdivo聯合Yervoy一線治療中獲益的NSCLC患者。

Giovanni Caforio博士(圖片來源 BMS)

對此，百時美公司的董事長兼首席執行官Giovanni Caforio博士表示，CheckMate-227的數據是癌症研究中的重要突破，對於確定哪些患者能夠從該聯合療法中獲益，邁出了極為重要的一步。

而在此之前，JohnsHopkins Kimmel癌症中心的研究人員也曾在《新英格蘭醫學雜誌》上公開發文：表示「突變負荷」或腫瘤DNA中存在的突變數目是預測檢查點抑製劑的這類免疫療法針對不同癌症產生反應的良好標誌物，可以用來指導這類免疫療法的臨床試驗。

腫瘤突變負荷越高，癌症免疫治療藥物的成功率就越高(圖片來源 NEJM)

過程中，研究人員共同梳理了使用檢查點抑製劑治療多種不同類型癌症的臨床試驗結果的醫學文獻，並將這些發現與來自不同腫瘤類型的數千個腫瘤樣本的突變負荷數據結合起來。通過分析27 個不同癌症類型，研究人員發現了一種明顯的聯繫：一種癌症類型的突變負荷越高，對檢查點抑製劑有反應的可能性就越大。而且值得注意的是，超過50%的癌症對於檢查點抑製劑的反應程度，均可由該癌症的突變負荷解釋。

也就是說，腫瘤突變負荷越高，免疫治療的有效性也就越好！這種說法乍一聽似乎不太合理。但腫瘤的基因突變越多，產生的異常蛋白質就可能也越多，因此就有更大的可能性激活免疫系統。因此，直接測定腫瘤組織中的突變數量，也就是所謂的腫瘤突變負荷，是可以預測PD-1抑製劑等免疫治療的療效的。

參考出處：

https://news.bms.com/press-release/bms/pivotal-phase-3-checkmate-227-study-demonstrates-superior-progression-free-surviva

https://www.hopkinsmedicine.org/news/media/releases

https://medicalxpress.com/news/2017-12-tumor-mutations-equals-higher-success.html

2018年（第一屆）腫瘤免疫治療技術研討會

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