Nature深度好文：讓CAR-T療法更「牛」，這10個方向或許你該看看

生物探索編者按

作為癌症免疫療法的重要組成部分，CAR-T「這輛小車」開的並沒有PD-1/PD-L1抗體順利。今天，小編為大家推薦Nature雜誌最新發表的一篇關於CAR-T療法的綜述文章。作者們從10大方向講述了如何讓這類療法變得「更好」，造福更多患者。

T細胞過繼轉移是一項關鍵的抗癌技術。想要這類療法真正用於患者疾病治療，需要在靶點鑒定、受體設計、T細胞分化、基因工程、細胞生產、政策監管等多個方面取得進展。這類免疫療法是免疫學、遺傳學、合成生物學、幹細胞生物學和一系列生產技術的融合。

5月24日，來自紀念斯隆-凱特琳癌症中心和Fred Hutchinson 癌症研究中心的3位科學家在Nature雜誌上發表了題為「Therapeutic T cell engineering」的癌症T細胞免疫療法綜述文章。作者們在摘要中表示，基因工程T細胞是一種強大的新型療法，為癌症患者帶來了希望。其中，靶向CD19的CAR-T療法被證明對治療B細胞惡性腫瘤具有顯著的功效。

按原理來說，工程T細胞療法適用於多種癌症，但這種更廣泛的應用需要進一步的研究來鑒定合適的靶抗原，克服免疫抑制腫瘤微環境，降低毒性以及防止抗原逃逸（antigen escape）。近期，T細胞篩選、基因工程以及細胞生產等方面的研究進展為擴大T細胞療法的應用範疇奠定了基礎。

綜述正文部分，作者們分多個模塊探討了T細胞特異性「重定向」、CAR-療法應用方向、新靶點鑒定、克服腫瘤免疫微環境、工程T細胞生產等方面問題。以下小編摘編其中部分內容供大家參考：

1Redirecting the specificity of T cells

第一部分內容主要介紹了重定向T細胞特異性的兩種方法：改造T細胞受體（T cell receptor，TCR）（圖1a）和設計人工受體（如嵌合抗原受體，即CAR）。

圖1（圖片來源：Nature）

2Building up the potency of engineered T cells

第二部分內容主要介紹了第二代CAR的設計和應用（圖1b）。同時，該部分內容指出，對T細胞的遺傳改造不僅僅局限於通過表達CAR或者TCR重塑其特異性，還可以通過引入其它基因塑造工程T細胞的靶向性和功能性。用於與CARs聯合，從而增強T細胞有效性和安全性的分子包括一系列的合成受體，如嵌合共刺激受體、Notch-based受體、抗原特異性抑制受體等（圖1c）。

3Clinical proof-of-concept: the CD19 paradigm

第三部分內容匯總了靶向CD19的CAR-T療法的部分臨床進展（表1），同時強調需要進一步研究如何應對這類療法的毒性。

相關消息：今年，諾華和Kite Pharma均有一款靶向CD19的CAR-T療法獲FDA頒發的優先審批資格。這讓CAR-T療法離上市又近了一步。具體來說，諾華的CTL-019獲得優先審批的適應症是兒童和年輕成人複發和難治性B細胞急性淋巴性白血病；Kite的axicabtagene ciloleucel (KTE-C19) 獲得優先審批的適應症是複發或難治性侵襲性非霍奇金淋巴瘤。

表格來源：Nature

4Where to apply CAR therapy

第四部分內容介紹稱，CAR-T療法是細胞治療領域的一個里程碑，也是革命性癌症免疫治療領域的兩大重要治療手段之一（另一個是靶向PD-1等檢查點分子的抑製劑）。研究證實，腫瘤攜帶低突變負荷的患者往往對檢查點阻斷療法響應較低。而在一種這類疾病中（急性淋巴細胞白血病），CAR-T療法證明了它的功效（圖2）。作者們稱，CAR-T療法可能對治療低突變癌症和檢查點阻斷療法治療無效的癌症特別有價值。

圖2（圖片來源：Nature）

5Identification of new targets for engineered T cells

第五部分內容介紹了一些新靶點相關的研究進展，包括CD22、BCMA、EGFRvIII、carbonic anhydrase IX、carcinoembryonic antigen、IL13Rα-2等。同時，該部分內容強調了「組合抗原識別」策略（圖1c）。此外，作者們表示，想要找到合適的CAR-T療法目標抗原需要對腫瘤和所有正常組織的抗原表達進行深入分析，並在相關的模型系統中進行測試，以確定其療效和腫瘤選擇性。

6Adapting CARs to overcome tumour microenvironments

實體瘤的微環境由多種細胞組成，具有免疫抑制作用，是所有免疫療法的障礙。在該部分內容中，作者們匯總了一些新研究提出的用於幫助工程T細胞克服微環境障礙的途徑（圖3），包括聯合治療，以及設計更有效的T細胞來應對這種免疫抑制。

圖3（圖片來源：Nature）

7What T cells to engineer

工程T細胞的抗腫瘤效應是基於它們轉移到腫瘤部位、增殖以及調節效應器功能的能力。事實上，除了對T細胞進行遺傳修飾，使其具有識別腫瘤抗原的特異性，增加其安全性和有效性，T細胞的表型也能影響其抗腫瘤效應。研究表明，T細胞免疫力受naive T細胞（naive T cells，TN）分化成不同表型T細胞子集的影響（圖4a），包括T記憶幹細胞（T memory stem cells ，TSCM）、中央記憶T細胞（central memory T cells ，TCM）、效應記憶T細胞（effector memory T cells，TEM）、組織定居記憶T細胞（tissue resident memory T cells，TRM）以及高度分化的效應T細胞（effector T cells，TE）。

圖4（圖片來源：Nature）

8Alternative (non-autologous) T cell sources

到目前為止，成功的TCR-T療法和CAR-T療法是使用自體T細胞。該部分內容介紹稱，在體外利用多能幹細胞來產生CAR-T細胞將成為一種替代途徑（圖4b）。幹細胞重編程為產生治療性T淋巴細胞無限的資源提供了潛在途徑，並為增加T細胞治療潛能進行額外「改造」提供了極好的平台。

9How to engineer and manufacture better T cells

第九部分內容首先簡單介紹了改造T細胞的技術，包括使用重組逆轉錄病毒載體、信使RNA轉染以及基因編輯；隨後對T細胞的生產進行了詳細的討論。作者們表示，T細胞的基因工程改造、篩選、擴增和分化必須被整合到滿足生物學和監管需求的生產平台上（圖3）。T細胞生產是一門複雜的科學。它必須結合包括有效性、安全性、可重複性和可追溯性在內的生物學最佳條件以及監管和經濟需求。

10Engineered T cells to fight infection and autoimmunity

最後一部分內容中，作者們稱，工程T細胞的應用潛能遠不只在癌症領域。另一些有待進一步調查的領域包括嚴重的感染性疾病、自身免疫性疾病和移植耐受。

The success of CD19 CAR therapy and therising proficiency of therapeutic T cell engineering is empowering all celltherapies, from immunotherapies to regenerative medicines.

11總結

近年來，關於T細胞工程的研究證明了這類療法能夠在難治性癌症患者中產生非常有意義的響應。靶向CD19的CAR-T療法是最顯著的例子。這一進展主要得益於細胞工程以及生產科學的進步。不過，這類新療法還沒有被科學家們完全掌握，仍需進一步優化。

一方面，雖然利用這類療法治療的B細胞惡性腫瘤患者獲得完全緩解的比率很高，但多達一半的患者可能出現複發。另一方面，雖然毒性管理也取得了一些進展，但由這類療法所引發的嚴重細胞因子釋放綜合症和神經毒性背後的機制仍知之甚少，妨礙了對這些毒副作用的有效預防。因此，對CAR-T療法的進一步「升級改造」是非常必要的。

目前，靶向CD19的CAR-T療法在一些白血病和淋巴瘤中取得了成功。這為該療法用於其它血液學惡性腫瘤的治療帶來了「好兆頭」。在CAR-T治療實體瘤方面，科學家們還需要鑒定合適的靶點，明確用於過繼轉移的最佳T細胞類型，克服免疫抑制腫瘤微環境。此外，在產業化方面，業界需要新的設備和工藝來降低細胞生產的成本。

End

參考資料：1）Therapeutic T cell engineering

2）Novartis announces first CAR-T cell therapy BLA for pediatric and young adult patientswith r/r B-cell ALL granted FDA Priority Review

3）Kite Receives U.S. Food and Drug Administration Priority Review for AxicabtageneCiloleucel

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