細胞重編程讓人類長生不老

07-23

2012諾貝爾生理或醫學獎頒給研究細胞核重編程和誘導多能幹細胞的約翰?格登與山中伸彌。這項技術以人體自細胞複製成「萬用細胞」幹細胞備受矚目，為培育自體器官組織提供幫助。但因有致癌等風險，用於臨床仍任重道遠，長壽或許依然是夢。

約翰·格登提出：用細胞核重編程複製出新動物

15歲在伊頓公學讀書期間，約翰·格登的生物學成績在全年級250名學生中排在最後一名，他的其他所有理科成績也都排名靠後。但是64年以後的今天，他成為公認的同時代最聰明的人之一。

約翰?格登在20世紀60年代所做一個劃時代實驗：把美洲爪蟾的小腸上皮細胞核注入去核的，結果發現一部分卵依然可以發育成蝌蚪，其中的一部分蝌蚪可以繼續發育成為成熟的爪蟾。聽著這個技術是不是有些耳熟？對了，這就是人類第一次從動物的成體細胞中重新複製出一個新的動物。當1997年誕生之後，這種技術被廣為所知。

格登發現，一個普通的核也能夠讓卵細胞發育成為一個蝌蚪，進而變成一隻成熟的。不過，如果說到最早提出這項技術的科學家，則應該是1935年諾貝爾醫學生理學獎獲得者（Hans Spemann）。

1938年斯佩曼和他的學生髮現，把發育早期的細胞核移植到去除了細胞核的發育晚期蠑螈胚胎中，胚胎細胞可以繼續發育成為一個完整的蠑螈。既然單獨的細胞核移植就可以讓生物由一個細胞逐漸分裂分化成為完整的個體，那麼這種現象就一定不會僅僅存在於中。什麼時候也可以用類似的技術重新獲得發育成一個完整個體的潛在能力？畢竟胚胎細胞和成體細胞至少在基本結構上沒有什麼本質性的區別，都是由細胞核與細胞質構成的。

毫無疑問，格登為這個問題提供了圓滿的答案。至此，無數的科學家開始不斷把發育到各個階段的細胞核通過核轉移技術移植到各種胚胎細胞中。這項技術甚至在上世紀80年代就已開始商業使用——利用這項技術可以短期內獲得大量難得的良種奶牛的胚胎，一次性讓數十頭母牛懷孕併產下品性完全一樣的小牛。

山中伸彌發現：不用破壞人類胚胎就可獲得萬用細胞

山中伸彌從其他科學家已經公布的研究結果中挑選出24種最有希望的基因。在試驗室中他發現這24種基因中的確有4種基因可以將人體細胞重組成幹細胞。他把4種基因注入皮膚細胞，從而得到「雞尾酒」誘導多能幹細胞。

山中伸彌（Shinya Yamanaka），1962年出生於日本大阪府，日本醫學家，京都大學再生醫科研究所幹細胞生物系教授，大阪市立大學醫學博士，美國加利福尼亞州舊金山心血管疾病研究所高級研究員。2012年，山中伸彌獲得諾貝爾生理或醫學獎。

1962年出生於日本大阪府，日本醫學家，京都大學再生醫科研究所幹細胞生物系教授，大阪市立大學醫學博士，美國加利福尼亞州舊金山心血管疾病研究所高級研究員。

本質上是一種把成年的細胞變成有多種分化能力的細胞的過程，格登等人的工作告訴我們：一個普通的乳腺細胞或者上皮細胞都可以發育成為一個完整的個體，那麼可以想像，一定存在某種途徑可以讓這個細胞通過連續的分化有讓它變成，骨骼的，牙齒的細胞或者別的細胞。這對任何醫生可都是一個巨大的誘惑。想像一下，他們只需要一個細胞經過一段時間的培養，就可獲得大量各種身體組織。這些組織又可以任意用在損傷的器官的修復上面——更妙的是，這些細胞都可以是患者本人的。醫生再也不需要考慮來自其他人的細胞或者器官所帶來的可能致命的作用了——一副美妙的畫卷展現在了人類的面前。

可惜實際操作並沒有那麼簡單，早在上個世紀30年代，斯佩曼早就發現，一種細胞要轉化為另外一種細胞，需要的是周圍細胞的。斯佩曼發現，如果想把一個胚胎細胞培養成眼睛的，那只有在周圍存在視杯細胞的情況才能發育出來。而如果你想獲得視杯細胞，必須在周圍有神經外胚層細胞才可以發育出來。如果你想獲得一個有功能的腎臟，那麼腎臟周圍的各種器官組織一個也不能少。這可太邪惡了。也就是說，你得讓一個完整的胎兒各種器官都發育出來了才能夠得到這個腎臟。但從一個發育完整的胎兒身上取下一個腎臟，則無異於殺人。

幸運的是，日本科學家山中在格登的工作40年之後終於發現，我們也許不需要一個完整的胎兒就能夠獲得想要的各種細胞。2006年，山中伸彌通過一系列艱苦努力，找到了四個基因。他發現當這四個基因重新在細胞內開始的時候，這個細胞就具有了類似幹細胞的可誘導分化的能力。我們可以用更安全的方法，把這些細胞來修復體內潛在的受損器官或組織。

山中伸彌是誘導多功能幹細胞（iPScell）創始人之一。2007年，他所在的研究團隊通過對小鼠的實驗，發現誘導人體表皮細胞使之具有胚胎幹細胞活動特徵的方法。此方法誘導出的幹細胞可轉變為心臟和神經細胞，為研究治療目前多種心血管絕症提供了巨大助力。這一研究成果在全世界被廣泛應用，因為其免除了使用人體胚胎提取幹細胞的倫理道德制約。

2006年等科學家把4個關鍵基因通過病毒載體轉入小鼠的成纖維細胞，使其變成多功能。這意味著未成熟的能夠發展成所有類型的細胞。

山中伸彌從其他科學家已經公布的研究結果中挑選出24種最有希望的基因。在試驗室中他發現這24種基因中的確有4種基因可以將人體細胞重組成幹細胞。他把4種基因注入皮膚細胞，從而得到「雞尾酒」iPS細胞。

事實證明這4個基因中，其中一個基因確實是「一次天大的冒險」，因為這一個是與癌症相關的基因。數月後他又發現即使不使用這個，他仍然能夠重組細胞，這樣癌變的幾率會大大降低。但新創造的幹細胞仍然會發生癌變，在他的實驗中，121隻老鼠中，有20%產生了。這說明使用逆轉錄病毒，可能使基因產生變異，引發腫瘤等副作用。他表示下一步的研究目標是在不使用逆轉錄酶的情況下實現細胞重組。

細胞核重編程技術目前還存在安全風險

幹細胞和腫瘤細胞有很多相似的地方。它們都能夠不斷分裂，都可以被「種植」各種組織裡面。有時候腫瘤細胞也會被誘導分化，病理科醫生常常會看到某些胃癌病人的胃裡面長著大片的小腸上皮細胞。

是一種能夠分化為其他細胞的細胞。這種細胞可以自我複製，可以被誘導分化。而在實際臨床事件中，醫生做夢都在想有什麼辦法可以複製人體自身的細胞，燒傷的患者可以自己培養皮膚，患者可以修復胰腺，骨骼缺損的傷員可以用培養的骨細胞來修復自己缺損的部分。甚至隆乳也可以用培養的脂肪細胞，這比在胸肌下面填充要安全得多。

山中伸彌的研究表明，利用從成年人體內獲得的幹細胞來進行移植和誘導分化，似乎比用胚胎細胞更安全。而利用已經分化成熟之後的細胞，重新讓這些成體細胞「返老還童」變回幹細胞似乎又更安全。但最重要的風險是，移植到體內的幹細胞總有那麼一批幹細胞不如我們所願變成人們需要的細胞，反而成為。山中伸彌的實驗室發現，通過誘導獲得的幹細胞大概「只有」20%左右會發生。這雖是巨大的進步，但是從臨床醫生的角度來看20%的腫瘤發生率依然是太高了。

幹細胞和腫瘤細胞有很多相似的地方。它們都能夠不斷分裂，都可以被「種植」各種組織裡面。有時候腫瘤細胞也會被誘導分化，病理科醫生常常會看到某些胃癌病人的胃裡面長著大片的小腸上皮細胞。人工移植的幹細胞也是如此，總有那麼一批幹細胞不如我們所願而變成致命的腫瘤細胞。儘管這些實驗大多數都是在老鼠或者別的動物身上完成的，但是這些潛在的可怕後果大大限制幹細胞在人體的使用。

所以，即使是在獲得諾貝爾獎以後，山中也認為幹細胞細胞用在臨床上最大的障礙依然是安全性。