噬血細胞綜合征診治中國專家共識發布

噬血細胞綜合征(HPS)又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增多症(HLH)，是一種免疫介導的危及生命的疾病。HLH可以影響各個年齡人群，不僅發生在先天性遺傳易感性免疫缺陷患者，也在越來越多的自身免疫性疾病、持續性感染、惡性腫瘤或免疫抑制的患者中發現，因此涉及多學科交叉。為了提高臨床醫師對HLH的認識和理解，提供規範的臨床實踐指導，由國內外相關專家論證，廣泛徵求意見，在HLH的診斷程序、實驗室檢查、診斷標準和治療原則方面達成以下共識。

本共識涵蓋HLH的定義和分類、HLH診斷標準、HLH診斷程序、HLH的治療等幾部分內容，本文僅就HLH診斷程序展開闡述，感興趣讀者可訂閱中華醫學雜誌2018年第2期。

HLH診斷程序

HLH是一種進展迅速的高致死性疾病，因此及時發現HLH疑似病例並正確診斷至關重要。並且，HLH的病因治療與疾病的預後轉歸關係密切，因此所有患者在診斷HLH的同時均應積極尋找潛在的病因。診斷HLH的過程建議遵循以下原則。

1．及時發現疑似HLH的患者：

當患者出現持續發熱、血細胞減少、肝脾腫大或不明原因的嚴重肝功能損傷時應當懷疑HLH的可能；同時，在此基礎上合併鐵蛋白的顯著升高也具有強烈的提示意義。對疑似患者應及時完善與HLH診斷相關的檢查。

2．根據HLH-2004診斷標準，完善與診斷相關的檢查：

NK細胞活性降低是指NK細胞殺傷靶細胞的功能降低，不能簡單地以NK細胞的數量或比例來替代。關於NK細胞活性的檢測方法，國內外沒有統一的規定，推薦使用熒光細胞構建與流式細胞技術相結合的手段檢測NK細胞殺傷活性方法。關於sCD25水平，國際組織細胞協會曾定義為≥2 400 IU/ml，但很多研究以pg/ml作為檢測單位，這與檢測的方法不同有關。根據國內協作組研究結果和梅奧醫學中心的結果推薦，sCD25水平≥6 400 pg/ml也可以作為診斷標準之一。需要指出的是，噬血現象不是診斷HLH的充分必要條件。NK細胞和CTL細胞的功能學檢查，以及HLH細胞因子譜檢測也是協助診斷HLH的重要手段。

3．篩查導致HLH的潛在疾病，確定HLH的類型：

通過仔細詢問病史、查體，以及相關實驗室檢查，確定導致HLH的可能原因。(1)病史詢問：應仔細詢問婚育史、家族史、過敏史，有無皮疹或淋巴結腫大，有無發熱、盜汗、體重下降；詳細了解特殊藥物使用情況；詳細詢問旅遊史，特別是有無熱帶地區旅遊史。(2)感染因素：完善細菌、真菌、病毒、寄生蟲等相關檢查。需要指出的是，EBV感染都可能參與在各種類型HLH的複雜的疾病過程中，因此診斷EBV-HLH需要全血和(或)血漿中檢測出EBV-DNA，和(或)活體組織病理檢查EBV編碼的小RNA(EBER)陽性，並排除其他可能導致HLH的原因。血清EBV抗體陽性可作為EBV感染的參考。(3)腫瘤因素：惡性腫瘤引起HLH的原因有多種，可先於惡性腫瘤診斷之前發生，也可在腫瘤的治療過程中出現，絕大多數由血液系統惡性疾病引起。根據典型病史，結合PET-CT、免疫分型、染色體、病理活檢等檢查手段在鑒別腫瘤相關HLH中具有重要的臨床意義。(4)風濕免疫病因素：區別於其他類型HLH的主要表現在於此類患者在疾病早期多表現為非感染因素的白細胞、血小板升高，C-反應蛋白升高，紅細胞沉降率增快，纖維蛋白原升高。但是隨著疾病的進展，外周血細胞計數的進行性下降和炎症指標的異常是協助診斷的重要指標。(5)基因缺陷：無論兒童還是成人，都存在原發性HLH的可能。基因測序確定HLH相關缺陷基因是診斷原發性HLH的金標準。由於基因測序費時長，花費大，對於HLH患者排查原發性HLH可能的臨床診斷思路可遵循以下原則選擇進行：①所有確診HLH的患者都應進行功能學檢查，包括NK細胞活性和脫顆粒功能檢測(NK細胞和CTL細胞膜ΔCD107a)，穿孔素、顆粒酶B、SAP、XIAP等與HLH缺陷基因相對應的蛋白表達量的檢測。對於檢測結果存在明確異常的患者應及時送檢基因測序。②發病年齡≤2歲的患者，應送檢基因測序。③未找到明確病因的患者，應送檢基因測序。④反覆發作的患者，應送檢基因測序。

需要指出的是，關於HLH相關致病基因的研究仍在不斷的發展中，對於未能在目前已知的HLH相關致病基因上發現異常突變，但功能學檢查卻持續異常的患者，不能除外原發性HLH的可能。

本文來源：選自《中華醫學雜誌》, 2018,98(2): 91-95.

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