糖尿病是怎樣發生的？

糖尿病是怎樣發生的？

提要：糖尿病是一複合病因的綜合病症，凡是可導致胰島素缺乏或胰島素抵抗的因素均可使具有糖尿病遺傳易感性的個體發生糖尿病。因此，自胰島素在B細胞內合成、分泌，通過血循環轉運及作用於靶細胞整個過程中，任何一個環節的異常均可發生糖尿病。現分三方面簡述之。　　(1)胰島B細胞水平：①胰島素基因突變。目前應用RFLP和DNA重組技術，發現因胰島素基因密碼質點突變導致的異常胰島素有兩類：A 胰島素結構異常。第11對染色體短臂上胰島素基因突變，B細胞合成變異胰島素。變異胰島素的免疫活性仍屬正常，但生物活性很低。正常胰島素分子與受體結合的部分是胰島素分子的生物活性區，迄今已報告的異常結構胰島素有B25苯丙氨酸被亮氨酸取代。B24苯丙氨酸被絲氨酸取代，A3纈氨酸被亮氨酸取代等三種變異胰島素綜合征，均表現為NIDDM。臨床特點是高血糖，高胰島素血症，對外源胰島素反應正常，胰島素受體正常，血清中不存在胰島素抗體及胰島素受體的抗體。B 胰島素原過多。正常情況下，胰島B細胞分泌的胰島素中約含胰島素原5%。胰島素基因突變，B細胞合成的胰島素原中C肽與胰島素的連接點本來是精氨酸，卻被組氨酸取代。胰島素原經蛋白酶作用時水解不完全，大量的胰島素原未能轉變為胰島素而進入血液循環。胰島素原的生物活性只有胰島素的5%，但在放射免疫反應中與胰島素有交叉反應，所以測定顯示高胰島素血症。臨床表現為糖耐量低減或NIDDM。②胰島素合成與分泌的異常。胰島B細胞遭到自身免疫反應或化學物質的破壞，細胞數量減少，合成胰島素減少或缺如，則出現胰島素絕對缺乏的 IDDM。另外B細胞膜上葡萄糖受體異常，對血糖濃度不敏感；或者合成胰島素量減少，細胞內儲存的胰島素很少。在攝入葡萄糖以後，胰島素分泌的高峰後移，不出現早期快速相，因而飯後血糖升高，常表現在NIDDM病人中。

　　(2)血循環中對抗胰島素的物質增加：血液循環中，對抗胰島素的物質可分為激素類與非激素類，兩類均可對抗胰島素的作用，使血糖升高。①激素類物質：如胰高血糖素、兒茶酚胺、生長激素、促腎上腺皮質激素、腎上腺皮質激素、促甲狀腺素、甲狀腺素等，其中某種激素在血液中濃度異常升高，對抗胰島素的作用，而使血糖升高。②非激素類物質：如胰島素抗體及胰島素受體抗體。在黑色棘皮病病人中可發現血清中存在胰島素受體抗體。受體與其相應的抗體結合後，胰島素不能與受體結合，胰島素不能發揮生理作用。黑色棘皮病帶有胰島素受體抗體的病人具有家族性、高血糖及嚴重的胰島素抵抗等特點，屬於自身免疫性疾病。　　(3)受體及受體後缺陷：①受體缺陷。A 葡萄糖受體：為存在於胰島細胞膜上接受血糖刺激的受體，是一種腎上腺素受體，當流經胰島血流中的葡萄糖濃度變化，刺激葡萄糖受體通過 cA MP並在Ca2+作用下引起胰島素的釋放，NIDDM病人存在對血糖反應異常，胰島素分泌減低。這種胰島素分泌改變不是由於B細胞破壞和胰島素合成障礙，而是由於葡萄糖受體功能異常所致。B 胰島素受體：胰島素在細胞水平發揮生理作用，必須和靶細胞(如肝細胞、脂肪細胞、肌肉細胞、血細胞、肺臟和腎臟細胞等)表面的胰島素受體結合。在與受體結合後胰島素才能影響細胞內物質的合成與代謝。靶細胞膜上的胰島素受體是一種糖蛋白。每個受體由α、β各兩個亞單位組成，亞單位之間有二硫鍵相連。α亞單位穿透細胞膜，部分暴露在細胞膜表面，具有胰島素結合位點。β亞單位由細胞膜向胞漿內延伸，是胰島素引發細胞膜及細胞內效應的功能單位。細胞膜上的受體數量處於一個合成與降解的動態平衡中。受體結合胰島素具有高度特異性及高度的親和力。NIDDM病人及肥胖者，細胞膜上胰島素受體數量減少，親和力降低，使胰島素不能發揮正常的生理作用。受體數量與血漿胰島素水平相關，當血漿胰島素水平過高時，受體數量就減少，這種自身調節現象稱為降調節。C 胰島素受體變異：胰島素受體的控制基因在第19對染色體上，若該基因發生突變，則出現變異胰島素受體，胰島素不能與變異受體結合而臨床表現為胰島素抵抗。②受體後缺陷。胰島素分子一旦與受體結合，立即激活受體β亞單位中的酪氨酸激酶，使受體磷酸化。受體磷酸化不僅改變細胞膜的通透性，使葡萄糖、氨基酸等進入細胞，而且使細胞內產生介體，介體的作用在於調節細胞內多種酶系統的活性，從而控制糖、蛋白質、核糖核酸、脫氧核糖核酸及脂肪等合成與代謝。NIDDM病人的受體缺陷可能有受體磷酸化作用異常，介體的異常，糖代謝有關的酶的缺陷等。受體後缺陷的存在，即使高濃度的胰島素也不能產生正常的生物效應。靶細胞受體及受體後缺陷，造成胰島素抵抗，代償性的高胰島素血症；血液胰島素濃度升高，通過降調節使受體數量減少，胰島素抵抗更趨嚴重；B細胞日漸衰竭，血漿胰島素水平下降。胰島素抵抗在NIDDM的發病機制中佔有顯要地位。