學術爭鳴：心率是心力衰竭治療的新靶標嗎？

07-22

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慢性心力衰竭的治療近20年來雖然取得了較大進展，神經內分泌抑製劑等的應用顯著降低了心力衰竭的病死率，但心力衰竭患者的5年生存率仍僅為50%左右，年再次住院率高達25%以上。積極探索心力衰竭新的治療靶點和管理方法成為臨床上的重要課題。β受體阻滯劑是慢性心力衰竭的一線治療藥物。國際上幾乎所有慢性心力衰竭的相關指南都認為β受體阻滯劑適用於所有慢性射血分數減低、病情相對穩定的心力衰竭患者，且需終生使用，除非有禁忌或不能耐受。強調β受體阻滯劑應用早期可能出現某些不良反應一般不需停葯，可延遲加量直至不良反應消失，再逐步增加至靶劑量或最大耐受量。但要注意避免出現嚴重的低血壓、液體瀦留和心力衰竭惡化、心動過緩和房室傳導阻滯等，提出如心率低於55次/min應減量甚至停葯。在β受體阻滯劑臨床研究中，心率並沒有成為研究設計的治療靶目標，而僅將心動過緩和房室傳導阻滯作為臨床研究的排除標準和用藥治療中的不良反應。SHIFT研究評價了竇房結細胞If電流通道的抑製劑依伐布雷定減慢心率對竇性心率>70次/min，左心室射血分數<35%的慢性心力衰竭患者的療效，發現依伐布雷定治療在降低患者心率的同時，也降低了患者心原性死亡和心力衰竭住院。從而提出了"心率的降低是否為心力衰竭治療靶目標"的問題。

2014中國心力衰竭年會上，與會專家就「心率的降低是否為心力衰竭治療靶目標」這一問題進行了精彩的討論。

周京敏：心率是心力衰竭個體化治療的新靶標

心力衰竭時神經內分泌激活，特別是交感神經過度激活會引起心率增快，以往認為，這是交感神經興奮的後果，是反映交感神經興奮程度的標誌(marker)。目前有證據表明心衰患者心率增快還有不利的一面，可直接導致心肌耗氧增加、冠狀動脈血流減少(冠脈舒張期供血減少)、心室顫動閾值降低(更易發生心室顫動)等會導致心衰的進展，是心衰進展的製造者(maker)。心率管理也因此成為了心衰治療中的重要內容。

一、心衰時心率增快的預後意義

CIBIS-Ⅱ研究中，基線心率越快的慢性心衰患者，病死率和再住院率越高。未接受β受體阻滯劑治療的安慰劑組患者，1年病死率在心率<72次/min組、72～84次/min組和>84次/min組間遞增，分別約為9%、10%和14%。CHARM研究中，全因病死率和心血管病死及心衰惡化入院在心率57～64次/min組、70～75次/min和80～91次/min組間差異有統計學意義，且以心率80～91次/min組事件率最高。這些心衰研究的回顧性分析顯示心率增快與預後有關。一項有關慢性心衰需永久起搏患者的研究則證實心室率過快可直接導致心功能損害。該研究對12例患者行交叉對照研究，起搏頻率分別為55和75次/min，3個月後評價心功能。結果證實起搏頻率75次/min組紐約心功能分級、血清B型利鈉肽水平、超聲心動圖心臟收縮和舒張功能等指標明顯較起搏頻率55次/min組差。

二、降低心率對心衰的預後意義

β受體阻滯劑是降低心率最直接的藥物，CIBIS-Ⅱ、COPERNICUS和MERIT-HF等研究均證實β受體阻滯劑可明顯降低心衰患者的病死率和再住院率。目前各國心衰指南均將β受體阻滯劑推薦作為心衰的標準治療，使用時遵循劑量遞增原則，直達最大耐受量或靶劑量的原則。通常認為β受體阻滯劑對心衰的治療作用與拮抗交感神經的過度激活有關，其作用涉及減慢心率、抗心律失常、預防心肌細胞凋亡、上調β受體功能和血管擴張等多方面。這是否提示β受體阻滯劑的劑量與對心衰的療效間存在著量效關係？

1．β受體阻滯劑劑量和預後

MERIT-HF研究的事後分析根據患者第3個月時使用的琥珀酸美托洛爾劑量將患者分為低劑量組(<100 mg/d，平均76 mg/d)和高劑量組(>100 mg/d，平均192 mg/d)，結果發現兩組全因病死率、猝死發生率和再住院率均較對照組改善，但差異無統計學意義。CIBIS-Ⅱ研究的事後分析也發現死亡降低的相對風險在比索洛爾低、中和高劑量組間差異無統計學意義，分別為34%、67%和41%。提示β受體阻滯劑使用的劑量與臨床預後之間並不存在相關性。

一項納入23個β受體阻滯劑治療心衰研究的薈萃分析進一步揭示了β受體阻滯劑劑量、心率和心衰預後的關係。該薈萃分析共納入19 209例患者，結果發現β受體阻滯劑改善預後與β受體阻滯劑的劑量無關，而與心率降低的幅度有關，心衰患者心率每降低5次/min，死亡風險降低18%。

Cullington等前瞻性觀察了654例患者[左心室射血分數(LVEF)<40%]β受體阻滯劑劑量、心率和心衰預後的關係。該研究分別在研究開始(即住院患者出院時)和4個月隨訪時記錄心率的變化與β受體阻滯劑的劑量，平均隨訪3年。結果發現β受體阻滯劑的使用與否和心衰預後有關，使用者預後顯著改善，但β受體阻滯劑的劑量與心衰預後無關。將患者分為低劑量組(達靶劑量的1%～33%)、中劑量組(33%～66%)和高劑量組(66%～100%)，3組間生存率差異無統計學意義。結果還發現心率與心衰預後有關，心率<57次/min組和心率58～64次/min組生存率明顯高於心率65～74次/min組和心率>74次/min組，以心率58～64次/min組最高(與心率<57次/min組比較差異無統計學意義)。以上證據表明β受體阻滯劑治療時，治療達到的心率更為重要。

2．依伐布雷定降低心率與心衰獲益

臨床實踐中，部分患者接受β受體阻滯劑治療後，或因血壓過低、乏力、氣急加重等原因不能達到靶劑量而仍有心率增快。對這些患者，進一步降低心率是否進一步獲益？

依伐布雷定是竇房結細胞If電流通道的抑製劑，可抑制4相內向電流，使4相動作電位自發除極曲線斜率降低，從而使舒張期去極化速率延遲，心率降低。由於心肌和血管不存在If電流通道，依伐布雷定對心肌和血管沒有直接作用。作為一個單純降低竇性心率的藥物，依伐布雷定提供了一個觀察進一步降低心率能否進一步改善心衰預後的機會。

SHIFT研究評價了依伐布雷定減慢心率對竇性心率>70次/min，LVEF<35%的慢性心衰患者的治療效果。該研究是一前瞻性、隨機、安慰劑對照的國際多中心研究，納入了6 558例患者，在包括β受體阻滯劑在內的常規治療基礎上，給予患者安慰劑或依伐布雷定治療，中位隨訪22.9個月。結果發現依伐布雷定治療明顯降低了患者的心率(在第28天、1年和研究結束時分別較對照組低了10.9、9.1和8.1次/min)，心原性死亡和心衰的住院率低了18%，並且獲益程度和心率降低幅度成正比，基線心率>75次/min的患者全因病死率明顯降低。

三、指南中有關心率控制的推薦

2012年歐洲急性和慢性心衰診療指南首次對心率控制給予了明確肯定與推薦：(1)竇性心律、LVEF≤35%、心率持續≥70次/min且癥狀持續(紐約心功能分級Ⅱ～Ⅳ級)的患者，在已應用循證劑量(或低於循證劑量的最大耐受劑量)的β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑製劑(或血管緊張素受體拮抗劑)和醛固酮受體拮抗劑後，應考慮使用依伐布雷定降低心衰住院風險(Ⅱa類推薦)。(2)竇性心律、LVEF≤35%、心率≥70次/min且不耐受β受體阻滯劑的患者，可考慮使用依伐布雷定降低心衰住院風險(Ⅱb類推薦)。2014年中國急性和慢性心衰診療指南也對心率控制給予類似的定位和推薦，表明心率管理的重要性。

四、心率管理的前景

就心衰預後與β受體阻滯劑使用劑量無關而與心率降低有關的現象提出了以下問題：(1)已使用β受體阻滯劑治療且心率已達目標範圍的患者，是否需要增加β受體阻滯劑的劑量至靶劑量？(2)已使用β受體阻滯劑最大耐受量但心率仍未達目標範圍的患者，如何處理？(3)因各種原因不能使用或不能耐受β受體阻滯劑治療的患者，是否需要或如何進行心率管理？

第一個問題，2005年版美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)慢性心衰指南、2007年版中國慢性心衰指南和2008年版歐洲急性和慢性心衰指南均推薦將β受體阻滯劑增加至靶劑量或最大耐受量(此後的指南更新均沿用這一推薦)，但其原因是制定這些指南時，所有關於β受體阻滯劑的研究均沒有預先考慮心衰患者個體反應，包括心率的問題，也沒有預先考慮將心率變化與β受體阻滯劑劑量相關聯的問題，研究均要求將β受體阻滯劑的劑量增加到研究預設的劑量，即靶劑量。雖然研究中部分患者使用了β受體阻滯劑的較小劑量，但這僅是因為患者不能耐受較高劑量而不得已。隨著目前β受體阻滯劑治療證據的積累和新藥物的出現，心率和心衰預後的關係越來越得到肯定，β受體阻滯劑靶劑量使用的問題也到了需要重新審視的時候。筆者認為實現心率的目標化管理，將極大簡化β受體阻滯劑劑量調整的過程。

第二個問題，雖以往β受體阻滯劑治療心衰的研究未考慮將心率變化與β受體阻滯劑劑量相關的問題，不能直接回答這個問題，但SHIFT研究給了我們更多的選擇。在使用最大耐受量的β受體阻滯劑治療後竇性心率仍大於70次/min的患者，依伐布雷定治療進一步降低心率可進一步獲益。

第三個問題，該部分患者為數不少，約佔心衰註冊研究患者的20%～30%。註冊研究發現氣道反應性疾病(哮喘或慢性阻塞性肺病)是最常見的原因，合併存在於約1/3的心衰患者中，其次是嚴重心衰時的低血壓及使用β受體阻滯劑時出現的極度疲勞和乏力。SHIFT研究中，患者未能接受β受體阻滯劑的原因依次為慢性阻塞性肺病、低血壓、哮喘、心功能嚴重受損和頭暈或心動過緩。研究預設的亞組分析發現依伐布雷定治療同樣可使患者獲益，且程度與使用β受體阻滯劑者相當。可見心率管理對不能耐受β受體阻滯劑治療的患者也具有重要意義。

綜上所述，近20年來，心衰的治療得到了突飛猛進的發展，形成了包括β受體阻滯劑在內的以拮抗神經內分泌激活為主流的治療體系。隨著β受體阻滯劑治療證據的積累和臨床上客觀存在著部分心衰患者不能耐受β受體阻滯劑治療或不能達到靶劑量的現象，心衰患者的心率過快現象得到了重視，目前認為過快的心率可直接損害心功能、導致心衰的進展，而降低心率則可更好地改善心衰患者的預後，心率管理成為了目前各國指南認可的心衰治療的重要靶標。將心率管理作為心衰治療的新靶標客觀上將更優化並更容易實現個體化治療。

（來源：中華心血管病雜誌, 2015,43(03): 195-197.）

黎勵文/易詩欣：心率降低不是心力衰竭治療的靶目標

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，是當今嚴重的心血管病之一。近年來發布的多項關於心衰患者"心率"的研究，使"心率控制"成為心衰治療的熱點。既往研究顯示，心率增快是促進冠心病及高血壓患者心血管事件進展的重要因素。心率控制在冠心病治療中佔有重要地位。但在心衰的治療中，是否所有患者都需要以及能夠嚴格控制心率？心率控制的目標值應是多少？目前尚無明確結論。

心衰進展包括兩個關鍵過程，一是心肌死亡(壞死、凋亡等)，如急性心肌梗死、重症心肌炎，二是神經內分泌系統過度激活所致的系統反應，其中腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS)和交感神經系統過度興奮發揮著重要作用。而心率增快正是神經內分泌系統過度激活的表現。感染、心房顫動、高血壓、甲亢、電解質紊亂、貧血、心肌缺血等因素，均可導致心率增快，從而引起心肌耗氧增多、心室充盈不足、冠狀動脈灌注減少，進而誘發心衰。心衰早期通過代償機制加快心率可提高心排血量，以維持臟器及代謝需求，交感神經內分泌系統的激活及各種血管活性物質的激活與釋放是有益的，但時間過長可導致心肌細胞增厚、凋亡、壞死，促進心臟重塑，從而加重心衰。

因此，心率增快既是誘發心衰的關鍵環節，又是心衰發展過程中必不可少的代償機制。如果心率增快是由某些誘因引起，治療的關鍵應是控制誘因，而非僅僅控制心率。如感染、發熱時交感神經興奮，引起心率增快，代謝需求增加，但衰竭心臟的心排血量不能相應增加，致使出現心功能不全的臨床表現。如甲狀腺素與兒茶酚胺有相互促進的作用，可加強兒茶酚胺對心臟的興奮和刺激，此外，甲狀腺素本身對心肌有直接的刺激作用。甲亢時心肌收縮力增強，外周阻力減少，心臟處於高排低阻狀態，回心血量增加，心臟前負荷增加，誘發心衰。如嚴重貧血時，血液攜帶氧量降低，供給細胞的氧不足，從而引起心率增快、心肌收縮力增強、回心血量增多等代償反應。再如急性心衰發作時心排量下降，使心率代償性增快，此時，穩定血液動力學狀態，維護重要器官供能，避免急性心衰複發，改善遠期預後才是其治療目標，盲目降低心率可加重心衰。因此，2012年歐洲心臟病學會(ESC)的急慢性心衰診斷和治療指南和2014年中國心衰診斷和治療指南均建議心衰治療時應積極糾正伴隨或誘發因素。

慢性心衰伴房顫患者的心率控制，雖然在2012年ESC心衰指南及2014年中國心衰指南的建議"靜息時<80次/min，6 min步行時<110次/min"，其循證醫學證據僅是基於房顫-心衰(AF-CHF)研究，但該研究顯示節律控制和心率控制兩種治療方式對終點事件的影響無明顯差別，而且竇性心律維持時間長者生活質量及活動能力改善略優。另一項大型臨床研究RACEⅡ研究顯示，永久房顫的患者，嚴格或寬鬆心率控制，二者的臨床結局並無差別，即使在嚴格控制組中，也並非所有患者達到之前設定的心率標準。Cullington等對2 039例心衰患者進行隨訪，其中約24%患者合併房顫，研究顯示最優化治療前後合併房顫的心衰患者心室率與生存之間無明顯關係，而竇性心律患者治療後生存率提高，提示較慢的靜息心室率並不改善生存。

為什麼慢性心衰伴房顫的患者控制心率後無法更多獲益？可能與嚴格控制心率後引起的房室傳導阻滯及血液動力學改變有關。CARISMA研究發現，急性心肌梗死伴左心室收縮功能不全[左心室射血分數(LVEF)<40%]的患者，高度房室傳導阻滯導致心原性死亡的風險較其他類型心律失常高。對比分析發現，同樣是以房顫患者為研究對象，AFFIRM研究中患者心室率的控制較RACE研究更為嚴格，但即使不合併左心室功能不全，嚴格控制心率後，起搏器置入率明顯增加。PRIME Ⅱ研究中甚至發現，合併進展性心衰的房顫患者，基線心室率<80次/min患者的病死率明顯升高。研究者在分析原因時提出，房顫時心房有效搏出量減少，心率增快是一種補償機制。該研究顯示心率降低與N端心房利鈉肽原(N-terminal pro-ANP)水平升高有關，後者預示著嚴重液體超負荷，而心率降低可能提示心臟傳導功能異常，並可能引起心原性死亡。此外，使用地高辛的患者，心率降低提示地高辛中毒的可能，尤其當存在腎功能不全或合併使用胺碘酮時。

慢性心衰患者心功能的改善完全歸因於心率減慢嗎？既往兩項大型里程碑式的研究––MERIT-HF研究和CIBISⅡ研究，分析提示β受體阻滯劑將心率減慢8～10次/min，可降低心衰患者心血管事件相對危險30%～40%。隨著BEAUTIFUL研究、SHIFT研究結果的公布，新一代的減慢心率的藥物依伐布雷定逐漸成為心衰治療的熱點。意外的是，這兩項研究不能證實依伐布雷定降低心率後可改善心血管死亡，BEAUTIFUL研究僅在竇性心率>70次/min亞組，發現僅使次要終點––因非致死性心肌梗死或心絞痛住院、再次冠狀動脈重建等冠狀動脈事件，發生率減低，而SHIFT研究結果顯示加用伊伐布雷定後對因心衰再入院及病死率有所改善。這樣的結果顯然與β受體阻滯劑治療能顯著改善預後的結果截然不同。因此，這些研究的臨床益處並不能完全用減慢心率的作用來解釋，藥物對增高的交感神經活性的抑制作用可能更為關鍵。

綜上所述，神經內分泌系統過度激活是心衰發生髮展的重要環節，心率增快是RAAS和交感神經系統過度興奮的表現。心率增快參與誘發心衰，也參與心衰的早期代償。控制心率同時要糾正引起心率增快的其他病因或誘因。目前心衰患者的心率靶目標仍不明確，對竇性心律者有益。控制神經內分泌過度激活，適當心率控制，才是心衰治療靶目標。

【點評】

楊傑孚（衛生部北京醫院心內科）

周京敏醫師的文章從正方的角度，對心力衰竭時心率增快的預後意義、降低心率對心力衰竭的預後意義、指南對心率降低的認識和心率管理的前景等幾方面進行了深入闡述。文章簡潔且很有說服力，並提出"將心率管理作為心力衰竭治療的新靶標客觀上將更優化、並更容易實現個體化治療"的觀點。然而，在已使用β受體阻滯劑治療且心率已達目標範圍的患者，是否還需要增加β受體阻滯劑的劑量至靶劑量？仍尚未回答。

黎勵文醫師的文章從反方的角度，告誡我們影響心力衰竭患者心率增快的因素眾多，除交感神經過度激活外，感染、貧血、甲亢、心律失常等常見的心力衰竭誘因均可導致心率增快。顯然，去除誘因應為治療首選，而不應一味使用β受體阻滯劑和依伐布雷定或增加藥物劑量。文章還論證了心房顫動患者和竇性心律患者的"最合適心室率"不一樣。然而，對於心力衰竭患者"心率的降低是心衰治療的靶目標"的討論是以竇性心律為前提，不應與心律失常的患者(如心房顫動)相混淆。

總之，兩篇文章對積極探索心率作為心力衰竭新的治療靶點和管理方法提供了有益參考。近年來，在心力衰竭的管理中，除心率管理外，採用B型利鈉肽指導藥物治療，靜脈鐵劑注射糾正貧血等研究也已取得進展，有望為心力衰竭患者的個體化治療和管理提供更多方法。

（來源：中華心血管病雜誌, 2015,43(03): 197-199）

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