急性肺栓塞的診治進展（下）

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再灌注治療的進展

系統性溶栓

共納入2057例患者的15項研究的Meta分析顯示血栓溶解降低了整個死亡率，尤其是肺栓塞所引發的死亡。溶栓治療與降低了死亡終點或者增強了治療（比值比OR：0.34，95%可信區間CI：0.22–0.53）、肺栓塞相關死亡(OR:0.29; 95% CI: 0.14–0.60)以及肺栓塞複發(OR: 0.50; 95% CI: 0.27-0.94)有關。大出血(OR; 2.91, 95% CI: 1.95–4.36)和致命的顱內出血(OR: 3.18, 95% CI:1.25–8.11)在患者接受溶栓治療過程中頻繁發生。當將這些數據轉換為臨床實踐時需牢記的是，在早前的溶栓治療中患者所使用的溶栓藥物（如尿激酶或鏈激酶）或治療手段在許多國家已不再使用，但在較新的治療中所使用的藥物（如替奈普酶）也不建議用來治療肺栓塞。

目前，大多數專家學者一致認為系統溶栓治療在患有高危險性肺栓塞患者中表現為持續性動脈低血壓或休克。相反，對穩定性患者（不具高風險患者）來說溶栓治療的臨床價值數十年來一直存在爭議。這一問題由多中心肺栓塞血栓溶解試驗所解決，該試驗將靜脈內用藥替奈普酶加肝素與安慰劑加肝素進行比較。總的來說，1006例通過超聲心動圖或動脈造影以及陽性肌鈣蛋白I、T檢測確診的右心室功能障礙患者（與中級高風險肺栓塞相一致）被隨機挑選。在替奈普酶組，所有原因造成的死亡或7天內的血運失代償的發生頻率比只使用肝素組大大降低(2.6 vs 5.6%；P=0.015)。相反，替奈普酶組卻在出血性卒中（2%）和非顱內大出血（6.3%）方面有著較高的發生率（對照組為0.2% 、1.5%）。

在另外一個小規模隨機試驗中，83名患有中級危險度肺栓塞患者隨機被分到低分子量肝素加靜脈內替奈普酶和單獨使用低分子量肝素兩組。在90天隨訪中，使用替奈普酶藥物組所發生的不良反應明顯低於只用低分子量肝素組（15 vs 37%）。顯而易見，這只是個幾年前的小樣本數據研究，現在也沒有確鑿證據證實低劑量系統性溶栓藥物對急性肺栓塞有作用。這只是標示外的治療手段，目前不能推薦給患者。

以上數據說明歐洲心臟病學會指南並不推薦系統性溶栓藥物作為中級危險度肺栓塞患者的日常初期用藥，即使患者存在右心室功能障礙以及心肌衰弱損害的癥狀。屬於後者損害的患者應當採取腸外肝素抗凝治療並進行48-72 h密切監測；臨床出現血液動力失代償時應實施抗纖維蛋白溶解措施。

導管介導的再灌注

利用導管引導將主要肺動脈中的血栓移出技術可視為對血栓溶解有著絕對或相對禁忌的患者的替代療法。

在2014年，超聲波加速肺栓塞溶栓試驗——報道了使用導管系統進行血管內超聲輔助溶栓的2期臨床試驗的結果。這一研究以大量不可控因素作為前提，合併數據顯示這一方法的大出血危險性較低（3.6%），且沒有顱內出血或者致死性出血發生。在超聲波加速肺栓塞溶栓試驗中，59例患有急性主葉或下葉肺栓塞伴右左心室維度比至少在1.0的患者被隨機分到普通肝素外加10-20mg溶酶原激活劑超聲輔助溶栓治療組和單獨使用普通肝素組。低劑量局部溶栓治療組在24小時觀察期內在沒有出現出血的併發症前提下能夠顯著減低右左心室維度比。藥物機械溶栓治療的療效以及安全性在一項前瞻性的單一部門多中心的試驗中得到證實，該試驗包含了150例所謂的『次大面積』肺栓塞（中級危險度）或『大面積』（高度危險）肺栓塞患者。

腔靜脈濾器植入

腔靜脈濾器通常被植入在下腔靜脈腎下段。其用於對抗凝藥物絕對禁忌的急性肺栓塞患者或者儘管適用抗凝治療但被客觀確診為患有複發性肺栓塞的患者。包括美國在內一些國家，可取回的下腔靜脈濾器比較流行，除抗凝治療外常用於治療急性肺栓塞。

一項隨機性、開放性、盲性為期6個月的試驗（隨機化研究2，腔靜脈阻斷治療複發性肺栓塞），從2006年8月到2013年1月在法國17個中心進行。患有急性伴隨癥狀的同時伴有下肢靜脈血栓和至少一項嚴重性標準的肺栓塞患者被分入植入下腔靜脈濾器加抗凝治療組(n=200)和單獨抗凝治療組(n=199)。主要的治療終點是3個月時有癥狀的複發性肺栓塞的發生率。濾器被成功植入193例患者體內並取回了計劃取回164例患者中的153例。到3個月，在濾器組6例患者發生了複發性肺栓塞（3%，所有患者死亡）而對照組3例患者發生同樣情況（1.5%，2名患者死亡）[濾器的相對風險為2.0 (95%CI, 0.51–7.89)]；6個月的結果相似。這些結果不指出對可進行抗凝治療的患者實施腔靜脈濾器的植入。

口服抗凝葯以及研發中的逆轉劑

一項納入27000例急性靜脈血栓患者的大樣本隨機試驗中將『新』的非維生素K依賴的口服抗凝血葯與標準抗凝治療（腸外肝素隨後維生素K拮抗劑）之間進行比較。在一項檢測達比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班治療靜脈血栓的試驗的Meta分析顯示這些藥物是有效的（阻斷癥狀或死亡的發生）同時也可能是安全的（尤其依據大出血）。最近，達比加群、利伐沙班、阿哌沙班被歐盟批准用於治療靜脈血栓；依度沙班的使用待定。Xa因子抑製劑的數量可能增加，包含貝曲西班，將在第3期研究和DY-807f中進行檢測，在此前1期研究中360mg是安全的。

現實生活中非維生素K依賴的口服抗凝血葯使用經驗在積累。762例登記患者（佔總數的43%）最後注射利伐沙班3天後，總共發生了1082次出血事件。在這些事件中59%為微小出血，35%為臨床相關的非大出血，6.1%為大出血。在這些大出血事件中38%需要進行外科干預治療同時9.1%的患者需要實施凝血酶原複合物的治療。在時間為主的事件分析中，靜脈血栓患者每年大出血的比率為4.1%(95% CI 2.5–6.4% /年) 。這些數據說明，在「現實世界中」，利伐沙班相關性大出血的發生率可能降低，並且與抗維生素K劑相關的出血相比，其不良後果未惡化（有可能出現好轉）。非維生素K依賴的抗凝血葯存在主要的或致命性大出血，無論是自發性的還是創傷或手術相關性的。且不說出血處理方法與日俱增，就醫學界和患者中就要有在緊急情況下立即實施對抗非維生素K依賴的抗凝血作用的意識。

目前正在研發中的替代療法是特異性高度選擇性因子 IXa（FIXa）抑製劑 pegnivacogin——一個單鏈核酸適體，和互補的特異活性控制劑 anivamersen——一種互補核酸能夠綁定和中和 pegnivacogin組成的雙組分系統。這種抗凝劑和對抗劑的雙組份在體外循環中起作用，在心臟手術時這種抗凝作用的快速發作和抵消也是需要的，同時常用的肝素/魚精蛋白也需要一種替代藥物。

結論

新近的臨床相關數據使我們對肺栓塞治療的主要方面的知識有所了解。

重要方面包括：改進的對診斷以及風險分層的實驗室生物標記cutoffs的定義；肺動脈分支可視性栓塞的可能相關性；全量系統性抗凝治療和低劑量局部（導管介導）抗凝治療的獲益與風險；急性肺栓塞後腔靜脈濾器的功效及適應症；非維生素K依賴口服抗凝藥物逆轉劑的發展。

我們現在擁有了可靠證據對急性肺栓塞的危險分層方法進行發展和實施，例如更新的歐洲指南的建議。

文獻原文》》》Progress in the management of acute pulmonary embolism