病例：抗栓與消化道出血的「權衡之術」（中）

心內科醫生觀點：

及時調整，合理用藥

作者：蘇州大學附屬第一醫院 錢曉東

抗栓導致消化道損傷的機制及表現

抗栓治療是冠心病治療的基石，消化道出血是抗栓治療最常見、最重要的併發症。阿司匹林、氯吡格雷以及替格瑞洛均有引起消化道出血的風險。阿司匹林導致消化道出血的主要機制有：破壞胃黏膜的疏水保護屏障，抑制環氧化酶的活性，導致前列腺素生成減少，而前列腺素在調控胃腸道血流和保護黏膜功能方面具有重要作用。

而氯吡格雷和替格瑞洛等二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑藥物並不直接損傷消化道黏膜，但可抑制血小板衍生生長因子和血小板釋放的血管內皮生長因子，從而阻礙新生血管形成，影響潰瘍癒合。

抗血小板藥物導致的消化道損傷常表現為消化道黏膜糜爛、潰瘍、消化道出血甚至穿孔，而阿司匹林導致的胃潰瘍較十二指腸潰瘍更為多見，且常為無痛性，不易被發現。

薈萃分析顯示，阿司匹林劑量＞200 mg/天與＜100 mg/天相比，患者總出血事件增加3倍。與非腸溶片相比，阿司匹林腸溶片對胃黏膜的直接損傷作用更小，但目前尚無循證醫學證據表明腸溶片較非腸溶片能明顯降低消化道損傷風險。

幽門螺桿菌（Hp）感染可加重阿司匹林所致消化道損傷，根除Hp可有效降低潰瘍出血及複發風險。

接受抗血小板藥物治療的患者，特別是近期置入藥物洗脫支架的患者，一旦停用抗栓葯，將面臨支架內血栓形成及猝死風險。儘管國內外學者對此類患者消化道 出血的治療進行了一些探索，但仍未提出明確治療指南。筆者認為，對此類患者應盡量繼續抗血小板治療，但要平衡支架內血栓形成與持續出血或再發出血之間的風險。

消化道出血發生後，通常首先停用阿司匹林和糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，其次為低分子量肝素，盡量繼續服用氯吡格雷等ADP受體拮抗劑。此外，PLATO研究結果顯示，雖然替格瑞洛相比氯吡格雷未增加致命性出血風險，但替格瑞洛主要及次要出血風險更高，因此對於本例患者，選擇單用氯吡格雷，而非替格瑞洛。

消化道出血可簡單分為大量出血、顯性出血和隱性出血。對於大量出血患者，原則上24小時內不予抗凝或抗血小板藥物。止血徹底、病情穩定者，服用西洛他唑50 mg/bid，或服用低分子量肝素3天後再加用氯吡格雷維持劑量75mg/qd；病情穩定、糞便隱血轉陰後停用低分子量肝素，酌情加用阿司匹林。對於顯性出血患者，PCI術後應予氯吡格雷50～75 mg/qd維持，盡量不用阿司匹林，同時使用質子泵抑製劑（PPI）根除Hp，待病情穩定後再酌情考慮加阿司匹林。對於隱性出血患者，原則上繼續口服氯吡格雷和阿司匹林，加用PPI，複查及隨訪糞便隱血試驗。應用PPI可提高胃內pH，既可促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊形成，避免血凝塊過早溶解，又可治療消化性潰瘍。

氯吡格雷是前體葯，口服後需在肝臟經CYP2C19轉化為活性代謝產物後，才能與P2Y12受體結合，抑制血小板活性。而CYP2C19也是多數PPI藥物在肝臟的代謝酶，理論上某些PPI可在肝細胞中與氯吡格雷競爭CYP2C19，影響、降低氯吡格雷的活化。

儘管目前沒有大規模臨床研究證實PPI會增加服用氯吡格雷患者的心血管病風險，但自2009年以來，美國食品與藥物管理局（FDA）與歐洲藥物評審委員會（EMEA）相繼警告氯吡格雷應避免與奧美拉唑及埃索美拉唑連用。有研究顯示，在PPI藥物中，泮托拉唑和雷貝拉唑對氯吡格雷在CYP2C19的競爭性抑制作用最低。

因此，當需要聯用氯吡格雷和PPI時，應盡量使用泮托拉唑和雷貝拉唑。

發生消化道出血後，胃鏡起效迅速，療效確切，是重要的診斷和止血措施。

對於消化道出血的預防，既往研究顯示，PPI藥物可以使接受DAPT的患者消化道出血發生率減少87%。但PLATO研究的回顧性分析顯示，無論是氯吡格雷還是替格瑞洛，加用PPI都會提高終點事件發生率，提示PPI可能是急性冠脈綜合征患者的獨立危險因素。因此，對於消化道出血高危患者，建議根據具體情況決定是否聯用PPI以及聯用時間。

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