中藥注射劑的不良反應及安全防範
中藥注射劑的不良反應及安全防範
陳新梅
第一部分 概述
中藥注射劑是中醫藥科學技術發展的產物，開拓了傳統中藥劑型新的技術研發途徑。中藥注射劑的研製成功與應用是中醫藥行業的一個重要里程碑，也是國家民族工業的偉大創舉，是中醫藥現代化的重要標誌之一，是具有中國特色的自主創新產品。中藥注射劑在治療心腦血管疾病、惡性腫瘤、急性感染性疾病等疾病中發揮著不可替代的重要作用，中藥注射劑是我國中醫藥行業不可缺少的重要組成部分[1]。但是，隨著中藥注射劑的廣泛使用，中藥注射劑的安全性越來越引起人們的高度關注。從葛根素注射劑到魚腥草注射液、再到轟動一時的刺五加註射劑等不良反應事件，反映出了中藥注射劑臨床使用的安全性問題，中藥注射劑曾一度深陷信任危機之中。據報道，近年來中藥注射劑的不良反應占所有中藥劑型不良反應的1/2以上。因此對中藥注射劑產生不良反應產生的原因進行探討並進行安全防範有重要意義[2]。本文對中藥注射劑的不良反應及安全防範措施進行探討，旨在為中藥注射劑的研發、生產、貯運和臨床使用等關鍵環節提供借鑒，以提高中藥注射劑臨床使用的安全性和有效性。
一、典型的中藥注射劑不良反應/事件
2011年，根據國家藥品不良反應檢測中心統計，在其收到的不良反應ADR（adverse drug reaction, ADR）病例報告中，中藥ADR病例報告僅占同期總體病例報告的11.68%。但中藥注射劑的ADR病例報告佔了整體中藥病例報告的72.64%，其中中藥注射劑嚴重ADR報告佔了中藥嚴重ADR報告的76.57%[1]。可見中藥注射劑ADR的發生率和ADR嚴重程度，要遠大於傳統中藥品種。
葛根素注射液不良反應事件：葛根素注射液不良反應的臨床報道較多，且絕大多數為急性血管內溶血和發熱。
魚腥草注射液不良反應事件：
刺五加註射液不良反應事件：
雙黃連注射液不良反應事件：
清開靈注射液不良反應事件：國家食品藥品監督管理局在藥品不良反應信息通報（第1期）中通報了清開靈注射液的不良反應事件，其中的典型案例為：一位10歲女性患兒，因上呼吸道感染，給予清開靈25mL加10%葡萄糖注射液250mL靜脈滴注，輸入藥液約50mL時出現過敏性休克，經搶救無效死亡。近年來，國家藥品不良反應監測中心仍陸續收到有關清開靈注射劑的嚴重不良反應/事件報告。鑒於清開靈注射液靜脈輸注引起嚴重不良反應報道頻繁，國家藥品不良反應監測中心在第21 期通報中要求警惕清開靈注射劑的嚴重不良反應，提醒廣大醫務人員嚴格掌握適應症，加強臨床用藥監護，防止嚴重不良反應的發生。
脈絡寧注射液不良反應事件：國家食品藥品監督管理局在藥品不良反應信息通報（第48期）中通報了脈絡寧注射液的不良反應：
喜炎平注射液不良反應事件：國家食品藥品監督管理局在藥品不良反應信息通報（第48期）中通報了喜炎平注射液導致不良反應的臨床案例：一位21歲女性患者，因上呼吸道感染，靜脈滴注喜炎平注射液150mg加5%葡萄糖注射液250mL。輸入至2/3時，患者出現寒戰、發熱、心悸、嚴重呼吸困難，隨即停止該液，馬上給予地塞米松加入到5%葡萄糖注射液（250mL），同時肌肉注射苯海拉明20mg，吸入氧氣。30分鐘後患者癥狀好轉。對此，國家食品藥品監督管理局發出通告，要求警惕喜炎平注射液的嚴重過敏反應，提醒廣大醫務人員要慎用此葯，同時要求生產企業應儘快完善產品說明書的相關安全性信息，增加藥物配伍方面的信息，加強產品上市後安全性研究及不良反應的跟蹤監測工作，採取有效措施，降低嚴重藥品不良反應的發生，保障公眾的用藥安全。
二、中藥注射劑的重要地位
《國家醫保目錄》收載中藥注射劑的情況：中藥注射劑進入2009年版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（以下簡稱「《國家醫保目錄》」）。國內現有的140個中藥注射劑品種里，共有48個品種進入《國家醫保目錄》，包括柴胡注射液、雙黃連注射液（含注射用凍乾粉針）、蓮必治注射液、清熱解毒注射液、熱毒寧注射液、喜炎平注射液、腫節風注射液、痰熱清注射液、銀黃注射液、茵梔黃注射液、苦黃注射液、參附註射液、喘可治注射液、止喘靈注射液、清開靈注射液、醒腦注射液等。其中，柴胡注射液、茵梔黃注射液、參附註射液、清開靈注射液、參麥注射液、脈絡寧注射液、三七皂苷注射製劑、消痔靈注射液、華蟾素注射液等11個品種進入《國家醫保目錄》甲類。在進入《國家醫保目錄》的中藥注射劑里，多數是用於呼吸系統、心腦血管系統和腫瘤類疾病治療的藥物。
《國家基本藥物目錄》收載中藥注射劑的情況：2015版《國家基本藥物目錄》中收載的中藥注射劑品種有：參麥注射液、生脈飲注射液、黃芪注射液、血栓通注射液、注射用血栓通（凍干）、血塞通注射液、注射用血塞通（凍干）、丹參注射液、丹紅注射液、燈盞花素注射液、紅花注射液。
1963版《中國藥典》：洋地黃毒甙作為西藥收載。
1977版《中國藥典》：收載丁公藤注射液、丹參注射液、毛冬青注射液。
1985版《中國藥典》：收載鹽酸麻黃鹼注射液。
1990版《中國藥典》：刪除所有中藥注射劑。
1995版《中國藥典》：收載止喘靈注射劑、雙黃連粉針劑。
2000版《中國藥典》：收載止喘靈、雙黃連（凍干）粉針。
2005版《中國藥典》：收載止喘靈注射液、燈盞細辛注射液、注射用雙黃連、清開靈注射液。
2010版《中國藥典》：收載止喘靈注射液、燈盞細辛注射液、注射用雙黃連、注射用燈盞花素和清開靈注射液，並對所有中藥注射劑品種都增加了重金屬和有害元素限度標準，這對解決中藥注射劑的安全性問題將起到積極作用。
2015版《中國藥典》：收載4個中藥注射劑品種：燈盞細辛注射液、注射用燈盞花素、注射用雙黃連（凍干）、清開靈注射液。
三、中藥注射劑的發展簡史
20世紀40年代：百團大戰之後，八路軍在太行山根據地山西武鄉成立「野戰衛生部衛生材料廠」，組織人員研發了我國的首個中藥注射劑——柴胡注射液。「柴胡注射液「的問世標誌著中藥注射劑的誕生，開闢了中藥注射劑之先河，宣告了中藥注射劑新時代的到來。新中國成立後，中藥注射劑的生產和研發受到各級政府的重視。
1954年：武漢製藥廠實現了「柴胡注射液」的工業化生產。
20世紀50—60年代：上海等地研製出「茵梔黃注射液」、「板藍根注射液」等20餘個品種。
20世紀70年代：全國研製成功並應用於臨床的中藥注射劑品種較多，除了《中國藥典》收載以外，各省市衛生部門還陸續制定了「中草藥製劑規範」、「地方標準」，收載大量的中藥注射劑。據統計有資料報道的中藥注射劑達700餘種。
20世紀80年代，各地研製的中藥注射劑數量多達1400種。
1990年：世界上第一種中藥粉針劑——雙黃連粉針劑誕生並成功地進入工業化生產。
1995版《中國藥典》：收載中藥注射劑品種2個，即「止喘靈注射劑」和「雙黃連粉針劑」。部頒標準收載中藥注射劑70個品種。
1985~1998年：批准新葯生產的中藥注射劑有11個品種，具有生產批准文號的中藥注射劑共計105個品種。
20世紀90年代：，中藥注射劑因成分複雜、用法特殊及基礎研究「先天不足」等原因，其「後遺症」開始顯現，嚴重不良事件時有發生，其安全性受到各界的廣泛關注與質疑，為此有關部門出台了《中藥注射劑研製指導原則》、《中藥注射劑研究技術要求》等一系列管理辦法和措施。2000年，國家食品藥品監督管理局頒布了《加強中藥注射劑質量管理》157號文件，明確提出中藥注射劑要建立指紋圖譜檢測標準。2006年「魚腥草注射劑事件」之後國家對中藥注射劑安全問題的關注達到了前所未有的高度。2007年12月《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》發布。2009年7月，國家食品藥品監督管理局下發《關於做好中藥注射劑安全再評價工作的通知》，全面開展生產及質量控制環節的風險排查，切實控制中藥注射劑安全隱患，並組織綜合評價，保證中藥注射劑安全有效、質量可控，加快中藥注射劑標準的提高，保證產品質量。目前我國已有批准文號的中藥注射劑達130多種。
第二部分 基本概念、基本知識及重點、難點
一、中藥注射劑的定義
《中藥藥劑學》對中藥注射劑的定義[3]：以中醫藥理論為指導，採用現代科學技術和方法，從中藥或復方中藥中提取有效物質製成的注射劑稱為中藥注射劑。
《中藥注射劑學》對中藥注射劑的定義[4]：中藥注射劑是指以中醫藥理論為指導，採用現代科學技術和方法，從中藥或天然藥物的單方或復方中提取的有效物質製成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶液的滅菌粉末供注入體內的製劑。
《中國藥典》2015版一部對注射劑的定義[5]：原料藥物與適宜的輔料製成的專供注入人體內的無菌製劑，包括注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液等。
二、中藥注射劑的特點
1.藥效迅速、作用可靠：注射劑中的藥物以液體狀態進入人體組織、血管或器官內，吸收快，藥物快速分布於靶組織或受體，作用迅速。由於注射劑不經過胃腸道給葯，避免了肝臟的首過效應，生物利用度高，作用可靠。尤其是靜脈注射，藥物不經吸收直接進入血液循環，能夠滿足搶救危重急症的需要。如丹參常用量口服治療心絞痛等效果不明顯，製成注射劑靜脈注射，則效果明顯。
2.劑量準確、療效高：由於中藥注射劑必須達到安全、有效、可控和穩定的要求，其生產工藝具有嚴格的技術控制條件和質量標準。現代化的中藥注射劑製備工藝和質量控制基本上可以實現藥材活性成分和無效成分的分離，而定性定量檢測技術的發展又使大部分藥物的成分可知、可控，給藥劑量得到控制，使劑量更準確，同時提高了有效物質含量，減少了有害成分，能更好地發揮治療作用。
3.避免口服給葯的局限性：某些藥物由於本身的性質，有的不易被胃腸道所吸收，有的具有刺激性，有的則易在消化道失活，製成注射劑則可解決這些問題。如某些動物葯提取的有效部位為多肽，口服存在胃腸道失活和難以通過生物膜吸收的問題，製成注射劑則具有可靠的藥效。臨床上昏迷、抽搐患者，或消化道系統障礙需禁食，或者不能配合口服給葯的患者，採用注射途徑給葯則是有效的給葯途徑，如清開靈注射劑用於流行性乙型腦炎、重症肺炎引起的高熱、昏迷等，均有較好的療效。
4.使某些藥物發揮定向或定位給葯：由於脂質體、毫微囊藥物製劑等「微粒」靜脈注射後，通過內吞作用，在體內被網狀內皮系統（如淋巴、肝、肺、脾等）的巨噬細胞吞噬，藥物在上述器官組織系統富集，具有定向作用，如注射用紫杉醇脂質體。消痔靈注射劑可用於痔核注射，具有定位作用。
5.使用不便，成本高：中藥注射劑與其他注射劑一樣，存在使用不便且注射時疼痛的問題，使用不當具有一定危險性。同時由於中藥成分複雜，質量控制技術要求高製備過程比較複雜，製劑技術和設備要求較高，導致中藥注射劑的製備成本高。
三、中藥注射劑的應用
(一).用於中醫急症
1.抗休克作用：生脈注射液用於輕、中度休克療效確切，而對重度休克一般先用西藥升壓，然後再以生脈注射液維持血壓較好。
2.強心作用：生脈注射液能促使心排出量增加，使血循環趨於正常，不增加心肌耗氧量。如風濕性心臟病合併心衰，患者常服洋地黃製劑，此時應用生脈注射液，改善了心臟功能，又不會引起或加重洋地黃中毒。
3.降低顱內壓：腦出血並發腦疝、循環衰竭、血壓下降，危急之時用西藥會使血壓突然升高而加重腦水腫，生脈注射液可提高患者體內超氧化物歧化酶的含量，保護血腦屏障、減輕腦水腫。
(二).用於治療心血管疾病
1.治療心律失常：如參附註射液對心律具有雙向調節作用，既能治療快速心律失常，也能治療慢性心律失常。
2.治療高血壓：黃芪注射液在改善高血壓病患者臨床癥狀、減少併發症、保護靶器官方面具有獨特的優勢。
3.治療慢性心功能不全：香丹注射液含丹參、降香，具有活血化瘀、理氣開竅、擴張血管、增加冠脈血流量的作用，適用於慢性心力衰竭中醫辯證為血瘀型的患者。
4.治療病毒性心肌炎：黃芪注射液被廣泛用於治療病毒性心肌炎。
5.治療冠心病：復方丹參注射液、川芎嗪注射液、紅花注射液都具有擴張血管、改善血液流變學的作用，被廣泛應用於冠心病心絞痛治療中。
(三).用於治療呼吸系統疾病
近年來由於抗生素的濫用，使耐葯菌株不斷產生，因而一般的抗菌藥物在治療中難以取得理想的效果。通過臨床觀察對比，中藥注射劑（如痰熱清注射液、雙黃連粉針等）在治療呼吸道疾病方面具有療效明確、作用迅速、抗菌範圍廣、副作用少的特點，同時具有抗病毒及抗菌的雙重作用，在呼吸系統感染性疾病的治療中發揮越來越重要的作用。
(四).用於防治腫瘤
與化療藥物相比，中藥注射劑具有價格便宜，減少骨髓抑制和消化道反應、提高患者生存質量等優勢，在臨床廣泛使用。如康艾注射液、香菇多糖注射液。
(五).用於重大急性傳染病的防治
在傳染性非典型肺炎（severe acute respiratory syndrome，SARS）的治療中，臨床發現單用中藥注射劑，或者配合中藥湯劑治療SARS，可改善癥狀、促進炎症吸收、防治肺間質纖維化、有效縮短患者住院時間、減少後遺症和併發症。國家中醫藥管理局在修訂的《傳染性非典型性肺炎中醫診療指南》中提出，可選擇用清熱解毒類中藥注射劑（清開靈注射液等）用於早期治療；活血化瘀類中藥注射劑（丹參注射液等）用於中期和重症；扶正類中藥注射劑（參麥注射液）用於各期正氣虧虛患者。
四、中藥注射劑的分類
(一).按功效分類
1.補益類：是指具有補益作用，用於各類虛證的中藥注射劑。如參麥注射液、生脈注射液、黃芪注射液、參芪扶正注射液、人蔘糖肽注射液、注射用黃芪多糖、參附註射液、鹿茸精注射液等。
2.活血類：是指以通利血脈、消散瘀血為主要作用，主要用於心、腦血管疾病的中藥注射劑。如丹參注射液、燈盞花素注射液、血栓通注射液、脈絡寧注射液、丹紅注射液等。
3.驅風濕類：是指以祛除風寒濕邪、治療風濕痹症為主要作用的一類注射劑，主要用於治療風濕性關節炎。如當歸寄生注射液、丁公藤注射液、復方風濕寧注射液、紅茴香注射液、黃瑞香注射液、雞矢藤注射液、健骨注射液、雪蓮注射液、雪上一枝蒿總鹼注射液、伊痛舒注射液等。
4.抗腫瘤類：中藥注射劑對腫瘤的治療側重於抑制腫瘤生長和提高機體免疫力兩方面，主要用於放化療的減毒增效，作為抗癌的輔助治療藥物，提高患者生存質量。如艾迪注射液、蟾酥注射液、華蟾素注射液、康萊特注射液、消癌平注射液、鴉膽子油乳注射液、康艾注射液、香菇多糖注射液等。
5.清熱類：具有清熱解毒功效的中藥注射劑占多數，多用於抗細菌和病毒感染，用於耐西藥的細菌及病毒感染、不耐受抗生素的患者群體。如雙黃連注射液、蓮必治注射液、板藍根注射液、穿心蓮注射液等。清肝膽濕熱常用的有肝炎靈注射液、苦黃注射液、清肝注射液、茵梔黃注射液等；辛涼解表劑有柴胡注射液、桑姜感冒注射液等。
6.其他類：除以上五類外，中藥注射劑在治療皮膚病、痔、咳喘等病種上也具有一定的優勢。如治療皮膚病的驅蟲斑鳩菊注射液、治療痔瘡的礬藤痔注射液、消痔靈注射液；治療咳嗽、氣喘的喘可治注射液、止喘靈注射液、地龍注射液；治療子宮收縮的益母草注射液。
7.中藥來源的化學藥物類：有一類特殊注射劑為中藥來源的化學藥品，即最初從中藥中提取分離、現已人工合成的單體為主要成分的注射劑，如葛根素注射液、穿琥寧注射液、丹皮酚注射液等。
(二).按分散系統分類
1.溶液型注射劑：系指以水或複合溶劑製成的注射液。內含易溶於水或複合溶劑（如水溶液中加入一定比例的乙醇、丙二醇、甘油等其他溶劑），而且在該溶劑體系中有穩定性較好的中藥有效提取物質，如柴胡注射液、板藍根注射液等。
2.乳劑型注射劑：系指將植物油（或其他油溶性藥物）、乳化劑和注射用水經乳化製成的O/W（油/水）型、供人體注射用的注射液。此類為近20年出現的新劑型，多用於靜脈注射，如鴉膽子油乳注射液、康萊特注射液等。
3.混懸型注射劑：系指將不溶性固體藥物分散於液體溶劑中製成的注射劑。內含有效成分為水難溶性藥物或者注射後要求延長藥效時間的藥物。這類注射劑臨床應用較少，一般僅供肌內注射或局部注射。
4.注射用滅菌粉針：俗稱「粉針」，系將供注射用的滅菌粉狀藥物裝入安瓿或其他適宜容器中，或者將無菌溶液裝入安瓿或其他適宜容器中經冷凍乾燥法製得無菌粉末，使用前用適當的溶劑溶解或混懸的製劑。某些藥物穩定性較差，製成溶液後易於分解變質，為了保持穩定亦製成注射用粉針劑。如：注射用紅花黃色素、注射用血塞通凍乾粉。
(三).按處方組成分類
1.單方類：單方即單味中藥製成的注射劑，即有效成分明確、療效確切、用於疑難病症的中藥注射劑。其中，有的是以提取植物的有效部位製成，如葛根素注射液、燈盞花素注射液、銀杏葉提取物注射液、香菇多糖注射液等；也有的是以原植物提取製成的滅菌水溶液，如板藍根注射液、益母草注射液、丹參注射液、黃芪注射液等。
2.復方類：是指以中醫藥理論為指導，按照君、臣、佐、使配伍組成的復方為來源，通過現代製備工藝製備的注射劑。復方中藥注射劑多是在傳統經方、驗方基礎上改制而成。經方、驗方是經過多年臨床驗證、療效確切，且容易被醫患接受的處方，將這些傳統方劑通過藥味的篩選，研製成藥物組成少而精的注射劑。如醒腦靜注射液是由傳統名方「安宮牛黃丸」改制而成；生脈注射液來源於「生脈飲」；「脈絡寧注射劑」是由「四妙勇安湯」化裁改制而成。
五、中藥注射劑的給葯途徑
1.肌肉注射：注射於肌肉組織中，注射部位大都在臀肌或上臂三角肌。肌內注射劑量一般為1~5ml。肌內注射除水溶液外，尚可注射油溶液、混懸液及乳濁液。油溶液在肌肉中吸收緩慢而均勻，可起延效作用。如柴胡注射液。
2.靜脈注射：靜脈注射分靜脈推注與靜脈滴注，前者用量小，一般5~50ml，後者用量大，多至數千毫升。靜脈注射藥效最快，常作急救、補充體液和營養作用。靜脈注射液多為水溶液和O/W乳劑。油溶液和一般混懸型注射液不能做靜脈注射。凡能導致紅細胞溶解或使蛋白質沉澱的藥物，均不宜靜脈給葯。如香菇多糖注射液、
3.局部注射：將中藥注射劑直接注射於腫瘤、痔核等部位，使病灶局部藥物濃度高，療效較好。如莪術注射液注入病灶組織或基底層，治療宮頸癌；銀黃注射液注射於眼球結膜下，治療病毒性結膜炎；消痔靈注射液內痔局部注射，治療痔瘡。
4.穴位注射：中藥小劑量穴位注射在中醫藥上具有針灸的基本特點。如復方當歸注射液小劑量注射，對各種急慢性勞損、關節疼痛等均有一定的療效。如當歸寄生注射液。
六、中藥注射劑的不良反應/事件
中藥注射劑的不良反應：藥物不良反應（adverse drug reaction, ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。不包括因藥物濫用、超量誤用、不按規定方法使用及中藥注射劑本身質量問題等情況下所引起的有害反應。因此，由於誤用、不合理用藥、藥物質量問題導致的不良事件，不能稱為中藥注射劑的不良反應。
中藥注射劑的不良事件：藥物不良事件（adverse event/ adverse experience, AE）是指藥物在治療過程中出現的任何有害的懷疑與藥品有關的醫學事件。中藥注射劑不良事件是患者或臨床試驗受試者接受中藥注射劑後出現的任何不利的醫學事件，但這類事件並非一定與中藥注射劑有因果關係。
正確區分中藥注射劑的不良反應和不良事件：任何新葯上市，總會有潛在發生不良反應的風險，中藥注射劑也不例外。藥物的主要治療作用和副作用相伴而生，其不良反應需要大量的上市前和上市後觀察才能發現。導致不良事件的原因有多種，有可能是因為藥品本身質量不合格，也可能是因為臨床使用不規範或錯誤用藥，當然也可能是合格藥品在正常用法用量情況下出現的不良反應。在發現不良事件以後，必須分清是藥物的不良反應，還是因為不合理用藥出現的安全問題，或是藥品本身的質量有問題，或是因為醫務工作者安全用藥觀念比較淡薄而造成的醫源性藥害事件。現實報道中，經常將中藥注射劑的不良事件混淆為中藥注射劑的不良反應。
七、中藥注射劑的不良反應
(一).中藥注射劑不良反應的臨床表現
1.皮膚及附件損害：主要臨床表現為局部或全身皮膚潮紅、斑丘疹、蕁麻疹、瘙癢、口腔黏膜潰瘍、脫髮等。如文獻報道板藍根注射液過敏性皮疹較多，最快可立即出現，最遲1例在6天後出現，表現為蕁麻疹型葯疹、多型紅斑型葯疹、玫瑰疹、皮膚潮紅等。
2.重度全身性損害：主要臨床表現為全身不適、過敏性休克、發熱、寒戰等。如文獻報道柴胡注射液發生的眩暈或暈厥癥狀有頭暈、不能站立、噁心、面色蒼白、出汗、心悸、血壓降低，甚至有短暫意識喪失。
3.呼吸系統：主要臨床表現為呼吸困難、氣促、咳嗽、雙肺布滿乾濕啰音等。如刺五加註射液導致以哮喘為突出表現者均為女性，於首次靜滴給葯5~30min出現頻繁咳嗽，均在靜滴本品後出現上腹部疼痛不適、噁心、嘔吐、腹瀉等，停葯後好轉，未再出現上述癥狀。
4.循環系統：主要臨床表現為心慌、心悸、胸前不適、靜脈炎等。長春鹼注射液說明書記載的不良反應包括注射血管可出現血栓性靜脈炎，漏於血管外可引起局部組織壞死。
5.消化系統：主要臨床表現為噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、呃逆等。如參附註射液報道的在靜滴後出現上腹部疼痛不適、噁心、嘔吐、腹瀉等，停葯後好轉，未再出現上述癥狀。
6.血小板異常：主要臨床表現為血小板減少等。穿琥寧注射液造成的血細胞減少中，可逆性血小板減少共佔20.8%，用藥時間為4~15天（平均8.2天），血小板計數由用藥前正常範圍（100~300）×109/L降至（15~86）×109/L，紅細胞、血紅蛋白、白細胞及其分類均無異常發現。
7.泌尿系統：主要臨床表現為肉眼血尿、少尿、急性腎功能衰竭等。如得力生注射液說明書中記載的不良反應為：少數患者用藥後可能出現尿頻、尿急的泌尿系統刺激癥狀，偶可致血尿和蛋白尿；少數患者用藥後可能出現肝腎損害。
8.肝膽系統：主要臨床表出現為鞏膜黃染、肝功能改變等。如生脈注射液曾報道的病例，55歲男性患者因勞累後乏力、失眠靜脈滴注生脈注射液後出現全身皮膚黏膜黃染，未見肝掌及蜘蛛痣，全身淋巴結腫大，雙眼瞼輕度浮腫，鞏膜黃染，腹平軟等，診斷為急性藥物型肝損害。
9.神經系統：主要臨床表現為煩躁不安、癲癇樣發作等。長春新鹼說明書中記載的不良反應包括劑量限制性毒性，是神經系統毒性，主要引起外周神經癥狀，如手指、神經毒性等，與積累有關。運動神經、感覺神經和腦神經也可受到破壞，併產生相應癥狀。
10.肌肉及骨骼系統：主要臨床表現為關節劇痛、肌肉酸痛、活動困難等。如脈絡寧注射液治療腦梗死出現四肢不寧、乏力。
(二).中藥注射劑不良反應的特點
1.普遍性：中藥注射劑均可能發生不良反應，幾乎涉及目前臨床應用的所有中藥注射劑品種。但不同品種的不良反應/事件程度與發生率差異性很大，清熱解毒和活血化瘀類中藥注射劑的不良反應多用於扶正補益類中藥注射劑。
2.多樣性：中藥注射劑引起的不良反應可造成多系統、多器官功能損害，涉及心血管系統、血液系統、神經系統、泌尿系統、呼吸系統、消化系統，可引起過敏反應、過敏性休克、皮膚反應、肝臟損害、鉛中毒等不良反應。
3.不可預知性：目前大多數中藥注射劑的潛在不良反應/事件仍有待系統的臨床藥物流行病學研究予以發現。由於中藥成分中能產生過敏反應物質的不確定性及過敏種類無法通過預試驗識別，因而中藥注射劑的不良反應存在不可預知性。
4.種類不確定性：因為缺乏系統的上市後臨床安全性研究，對許多中藥注射劑現在還不能確切地知道可能會發生多少種不良反應/事件，如復方丹參注射液有報道的不良反應臨床表現多達十幾種。由於受藥材質量、生產工藝及質量檢驗標準等方面的影響，不同批次、廠家的注射劑所發生的中藥注射劑不良反應有差異。
5.時間差異性：據文獻記載，中藥注射劑不良反應/事件發生時間變動範圍較大。黃芪注射液發生ADR/AE的時間主要集中在用藥前30min內（46.44%），最多為5~15min之內，最快為首次用藥0.5min後，最遲為連續用藥50次後。總體來看，一般中藥注射劑不良反應/事件的發生時間較早，多發生在用藥60min之內。
(三).中藥注射劑發生不良反應/事件的原因
1.製劑因素
(1)中藥材及成分：如紅花在花盛開顏色由黃變紅時，紅花苷、紅花醌含量最高；甘草在開花以前甘草甜素含量為10%，開花後將為4.5%。中藥材炮製的有無或不同的炮製方法也直接影響其療效。雙黃連、清開靈、魚腥草、茵梔黃等品種均含有綠原酸，是這些藥物抗菌、抗病毒的有效成分。而綠原酸是一種高致敏的抗原物質，作為抗原進入機體可產生高致敏反應[6]。痰熱清注射液處方中含有熊膽粉和山羊角，其中含有大量的動物蛋白；同時痰熱清注射液中又含有金銀花，金銀花中的有效成分綠原酸也是高致敏成分。這些成分進入體內後，易誘發變態反應[7]。植物蛋白也是引起中藥注射劑不良反應的誘因之一，如銀杏注射液中含有的植物蛋白質——銀杏酚酸。
(2)製備工藝：傳統的中藥注射劑在製備過程中，多採用「水提醇沉」、「醇提水沉」、「水蒸氣蒸餾」等方法，這些方法使一些大分子雜質如鞣質、蛋白質、樹脂、澱粉等難以完全除去，其在注射劑中的溶解度受溫度、濃度、pH等因素的影響差異較大，是產生ADR的重要因素之一。如蛋白質由靜脈直接進入血液則可引起過敏反應；樹脂能產生臟器損傷；鞣質進入機體後也可引起變態反應和血細胞凝集等。
(3)附加劑：生產過程中，為了提高有效成分穩定性而加入的助溶劑、穩定劑、著色劑等添加劑及操作環境的潔凈程度也是發生ADR的原因之一。聚山梨酸酯-80有輕度溶血作用，0.3%的聚山梨酸酯-80使比格犬出現過敏反應，同時出現體溫下降和心率加快的現象[8]。
(4)藥理作用：中藥的某些成分的藥理作用也可成為其不良反應的原因，如華蟾素注射液水溶性成分中含有大量的吲哚生物鹼，如5-羥色胺、蟾蜍色素等，靜脈注射華蟾素注射液後易導致靜脈炎。其原因可能是5-羥色胺刺激神經末梢的痛覺感受器，引起滴注靜脈收縮痙攣而致疼痛，長期刺激導致靜脈非特異性炎症[9]。
(5)質量控制：中藥注射劑成分複雜。其不良反應不能簡單的以一個或幾個已知成分的含量來判斷，需要進行科學的實驗設計和實驗研究。但是由於中藥注射劑在上世紀後期發展快，大多數品種質量控制存在一定缺陷。SFDA從2000起重視中藥注射劑的指紋圖譜研究。除了少數新葯外，其他多數中藥注射劑的質量標準有待提高。如清開靈注射液（板藍根、金銀花、梔子、水牛角、珍珠母、黃芩苷、膽酸、豬去氧膽酸等）成分複雜，但是舊的質量標準只要求三項：總氮含量測定、總黃酮含量測定、黃芩苷含量測定。
2.使用因素
(1)未辨證施治：辨證施治是中醫治病的精髓所在，中藥注射劑在臨床應用時應堅持辨證施治，而不僅是「辨病用藥」。例如清開靈注射液本應用於熱證發熱卻被誤用於寒證發熱，易引起不良反應；雙黃連注射劑適用於外感風熱，邪在肺衛、熱毒內盛者，如果用於風寒型感冒，則效果不佳且易引發不良發應；脈絡寧功能清熱養陰、活血化瘀，對陰虛血熱血瘀的中風患者效果很好，而對於痰濕偏盛的中風患者效果不佳且不良反應較多。若不遵從辨證施治的原則可能造成「雪上加霜」或「火上澆油」的不良後果。
(2)擅自改變給葯途徑：擅自把僅供肌注的中藥注射劑改成其他途徑使用，易導致不良反應。柴胡注射液的說明書明確標明給葯途徑為肌肉注射，但是在實際臨床中，還以靜脈滴注和肌內注射的形式給患者使用[10]。
(3)溶劑使用不當：中藥注射劑的說明書中一般都有推薦溶劑及溶劑用量，如果不按照推薦使用溶劑或溶劑用量偏少，有可能增加不溶性顆粒。選用不合理溶劑很容易引起藥物在體內外發生物理化學變化，常呈現混濁、沉澱、變色或產生氣泡等現象。最主要的原因為混合後pH發生變化，使有效成分或雜質析出。燈盞細辛注射液在酸性條件下，其酚酸類成分可能遊離析出，形成沉澱，所以必須用0.9%氯化鈉注射液作為溶液稀釋，而不能用偏酸性的葡萄糖注射液。
(4)劑量過大：超劑量使用中藥注射劑，尤其是靜脈滴注時可導致藥品不良反應發生率增加。有研究3種劑量注射用雙黃連治療小兒呼吸道感染性疾病並對其進行臨床觀察，發現超過一定劑量後，隨著劑量增加，療效無顯著變化，但藥品不良反應發生率顯著升高。某醫院對中藥注射劑使用病例進行了對照分析，結果顯示用藥劑量過大是導致中藥注射劑不良反應發生的主要原因之一[11]。
(5)滴速過快：中藥注射劑在靜脈滴注過程中，因滴注速度過快，也易引起不良反應，如雙黃連注射液。如刺五加註射液輸液速度就不宜過快，成人以40~50滴/min為宜；又如患者在靜脈輸注丹參多酚酸鹽注射液時，滴速過快可致輕度頭痛。
(6)配伍不當 中藥注射劑成分複雜，尤其是復方中藥注射劑與西藥配伍後，易產生渾濁、變色、沉澱等現象，從而導致不良反應的發生。如雙黃連注射劑與青黴素類、頭孢類、氨基甙類、奎諾酮類等31種不同西藥針劑存在配伍禁忌[12]。
3.患者因素
(1)個體差異：由於遺傳基因和體內代謝酶的差異，人類對藥物的反應不同，有過敏體質的人對多種過敏物質敏感，容易造成過敏反應。
(2)性別：女性比男性更易發生中藥注射劑不良反應。據統計，在發生不良反應的人群中，女性的不良反應的比例高於男性，這可能與女性的生理狀況和對藥物敏感有關[13]。
(3)年齡：兒童、成人和老年人的劑量不同。兒童身體未發育成熟，老年人身體功能逐漸衰退，對藥物的耐受能力和代謝能力比成年人差。
(4)病理：肝功能不全，使用主要經過肝臟代謝的藥物易出現ADR。腎功能不全時，藥物排泄減慢血葯濃度高易產生ADR.
(5)營養：營養不良的患者對藥物較敏感，耐受性也差。
(四).中藥注射劑發生不良反應/事件的治療
1.過敏反應：出現過敏反應後應停葯，必要時可給予抗過敏藥物，如地塞米松、異丙嗪、馬來酸氯苯那敏、維生素C、葡萄糖酸鈣等。
2.皮疹：減慢滴速或立即停止靜滴，並注意觀察皮疹消長情況；使用抗過敏藥物，如非那根（異丙嗪）25mg肌注或苯海拉明20mg加膠性鈣2mL肌注；若情況較嚴重，可口服及外搽抗過敏藥物。
3.噁心及嘔吐：減慢滴速，注意觀察，必要時停止輸液；患者噁心嘔吐又吐不出者，可用冬青油、驅風油等塗抹雙太陽穴和人中穴，亦可嗅吸檸檬、橙子等水果的香味，以減輕噁心感；患者取半卧位，注意保持其衣物、床鋪清潔，如有沾污及時更換；嘔吐後應當漱口，保持口腔清潔，以免誘發噁心嘔吐；使用止吐葯，如胃復安（甲氧氯普胺）10mg肌注。
4.疼痛：針刺樣疼痛與靜滴10%氯化鉀所出現的疼痛相似，一般在調慢滴速後可以緩解。在調慢滴速後不能緩解者，可以一邊靜滴一邊用熱水袋（或熱毛巾）熱敷痛處，基本可緩解。
5.發熱：減慢滴速或停止靜滴；給予抗過敏藥物和退熱葯，如非那根（異丙嗪）25mg肌注，高熱者給予柴胡注射液4mL肌注；物理降溫，如冰敷頭部、雙腋窩，如經上述處理仍未能降溫，可行酒精擦浴幫助降溫；如患者出現惡寒發熱、寒熱往來的癥狀，應在惡寒時適當增加衣被，注意保暖，發熱較甚時則不宜用冰敷、擦浴等物理降溫法，可用發汗法幫助退熱；患者多飲水，飲食以清淡、易消化的半流質為主，並輔以新鮮水果；中藥湯劑宜溫服，通過發汗以助退熱。
6.靜脈炎：減慢滴速，注意觀察，如癥狀未能緩解，可換藥，待癥狀緩解後再行輸入該中藥注射劑或重新注射；抬高患肢肢體，局部用熱水袋熱敷，或熱毛巾濕敷；或用中成藥外敷。
7.過敏性休克：立即給患者吸氧，並將腎上腺素0.5~1mg皮下或者靜脈推注，必要時可重複多次使用，同時給予糖皮質激素、抗組胺葯、血管活性葯及擴容劑等。
8.呼吸及心跳停止：立刻進行人工呼吸、胸外心臟按壓、靜脈給葯等心肺復甦術。
八、中藥注射劑的不良反應/事件的安全防範
(一).宏觀調控
加強中藥注射劑上市前的臨床研究和審批管理。加強中藥注射劑上市後的再評價，建立再評價體系，對安全性、藥物組成、製備工藝、質量標準、功能療效、藥物經濟學等各方面進行再評價[14]。
(二).採用新技術新方法
1.超臨界流體萃取技術：超臨界流體萃取技術是一種集萃取和分離於一體的分離技術。該方法效率高、速度快、選擇性好、無殘留溶劑，適用於熱敏物質。康萊特注射液採用超臨界二氧化碳萃取技術，從中藥薏苡仁中提取分離出有效成分，製備成靜脈乳劑。康萊特注射液已通過美國FDA評審，進入期臨床試驗[15]。
2.超濾技術：中藥注射劑在有效成分的提取過程中，有些雜質較難除去，如鞣質、蛋白質、樹脂、澱粉等，將會影響到注射劑的澄明度和刺激性等質量控制指標。超濾技術的應用，可在一定程度上解決該問題。超濾可以去除中藥注射劑藥液中的鞣質、樹脂、色素、粘液質等大分子物質，提高藥液的澄明度，減少或避免貯存過程中沉澱的產生，去除熱原和細菌，同時也可減少吐溫-80的使用劑量，而且對有效成分的含量沒有顯著性影響，因此超濾在中藥注射劑的研究中廣泛應用，如丹參注射液、痰熱清注射液。超濾是一種膜分離技術，一般來說，超濾膜的孔徑範圍在50~10000?之間，可以截留粒徑範圍為1~20nm，相當於分子量為300~300000的各種蛋白質和高分子化合物，也可截留相應粒徑的膠體微粒。用分子量截留值1萬~3萬的超濾膜基本上可以保證有效成分通過，而將分子量數萬至數百萬的雜質和熱原阻截，可達到除去雜質保留有效成分的目的[16]。
3多維指紋圖譜 中藥注射劑化學成分非常複雜，用單一指紋圖譜不能兼顧所有化學成分。多維指紋圖譜實現了分析方法多元化和檢測方式的多維化，能夠獲得中藥的立體空間指紋圖譜，從多側面、整體方位詳細描述及準確表徵中藥中全部組分的含量分布狀況，能更加全面地反映中藥各類成分的全貌。多維指紋圖譜通常採用色譜-質譜聯用技術，如液相色譜-質譜聯用（LC-MS）、氣相色譜-質譜聯用（GC-MS）、高效液相色譜-光電二極體陣列檢測器（HPLC-DAD）、高效液相色譜-光電二極體陣列檢測器-質譜（HPLC-DAD-MS）、高效液相色譜-光電二極體陣列檢測器-蒸發光散射檢測器（HPLC-DAD-ELSD）、高效液相色譜-光電二極體陣列檢測器-核磁（HPLC-DAD-NMR）、毛細管電泳-質譜（CE-MS）、氣相色譜-質譜（GC-MS）等[17]。
(三).採用嚴格的質量控制項目
嚴格控制中藥注射劑的質量，如生脈注射液、清開靈注射液、參芪扶正注射液等規定含量測定標準的上下限，嚴格執行熱原、異性蛋白、滲透壓、大分子物質、指紋圖譜等各項檢查。
(四).規範臨床使用
1.辨證施治：中醫認識和治療疾病，既辨病又辨證，病與證之間的關係是相互聯繫而又相互獨立存在的，只有將辨病與辯證結合起來，才能提出正確的治療方案。傳統中醫診治疾病講究的是辯證論治，其精髓所在是注重區分「證」的性質，分辨清「證」的寒、熱、虛、實，再施以相應的溫熱、寒涼、補益、消瀉藥性的藥物。中藥注射劑主要來源於療效確切的中藥經典方，利用現在製劑技術製成的注射劑，既具有注射劑的優點，又具有鮮明的中藥藥性及藥效。一方面以現代藥理作用表達其療效，另一方面體現為傳統中藥的功效。因此，中藥注射劑的使用必須遵循中醫藥理論指導，做到辨病與辨證的結合。若不辨證用藥，僅按現代藥理學的理論來使用，不僅影響療效，也可能增加不良事件的風險。如清開靈注射液具陰寒藥性，用於表證有遏制陽氣之弊，故表症患者，無論表寒、表熱或表裡同病，均不能使用清開靈注射液；又如雙黃連藥性寒涼，受涼後發熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜滴，也屬錯用。
2.按說明書選擇適宜的給葯途徑：中藥注射劑選擇給葯途徑時要遵循「能口服不注射、能肌肉注射不靜脈注射」的原則。不能將只能肌內注射的進行靜脈給葯。
3.注意配伍：靜脈滴注中藥注射劑時，注意選用適宜的溶劑，以減少不溶性微粒；並且盡量單獨給葯，減少配伍用藥，不宜與其他中藥注射劑或西藥混合後給葯。如臨床確實需要配伍使用，應慎重考慮給葯的間隔時間、輸液容器的清洗以及藥物的相互作用等問題。
4.劑量準確：嚴格掌握劑量，不可超劑量使用。
5.選擇適宜的溶劑：中藥注射劑包含的成分很複雜，應根據其理化性質選擇不同的溶劑。必須按照藥品說明書選擇適宜的溶劑稀釋，同時還應注意查閱有關中藥注射劑配伍相關的新近研究結果而作相應的調整。
6.凈化配置環境，加強無菌操作：有條件的醫院可建立靜脈配製中心，有專職人員在萬級潔凈密閉環境下嚴格按照無菌配製技術配製藥物，這樣可以保證靜脈輸液的無菌性，同時減少微粒的污染。
7.安瓿的正確鋸割與抽吸操作：鋸痕應小於1/4周，並用酒精棉簽消毒，傾斜45°掰開安瓿，可減少玻璃碎屑。在抽液時針頭選用小號，避免使用大號針頭，應將針頭置於安瓿中下部，可減少微粒污染。
8.膠塞穿刺操作：應盡量減少對輸液瓶塞的穿刺次數，針頭不宜過粗
9.皮試試驗：皮試試驗對減少中藥注射劑過敏反應可能有一定的臨床意義。
10.輸液速度適宜：輸液速度過快可使循環血量急劇增加，加重心臟負荷，引起心力衰竭和肺水腫。輸液速度常根據患者的年齡、病情、藥物性質來調節，一般成人60—80滴/min，兒童20—40滴/min，老年人、體弱者、嬰幼兒及患顱腦、心肺疾病的患者輸液均宜以緩慢的速度滴入。同時中藥注射劑不宜滴注過慢，否則容易發生水解、氧化、變色、pH改變而導致不良反應的發生。
11.加強監護：使用中藥注射劑的過程中，應密切觀察患者的反應，尤其應加強首次使用患者和開始給葯30min內的觀察。有的不良反應出現在連續用藥半個多月以後，所以對較長時間使用中藥注射劑的患者也不能掉以輕心。
(五).避免患者因素導致的不良反應
1.個體差異：過敏反應佔中葯注射劑不良反應的2/3之多，因此過敏反應的預防就顯得尤其重要。醫護人員在用藥前應詳細了解患者有無過敏史，包括食物（如海產品）、花粉類及藥物過敏史或家庭過敏史。對於過敏性體質者，過敏反應的發生率高，應避免使用中藥注射劑；曾有對某種中藥注射劑中的成分過敏者，不宜使用含有此種成分的中藥注射劑，尤其是花粉類物質過敏者，應避免使用由花類提取的注射液，如紅花注射液等。
2.特殊人群：盡量避免將中藥注射劑用於老年人、體弱者、兒童或肝腎功能不全的患者。如果用藥，必須謹慎用藥，並密切觀察，一旦發生過敏反應，立即停葯，及時處理。
3.患者狀態：輸液過程中要嚴格按照藥品說明書規定控制滴速，密切觀察病人的反應，尤其是對小兒及老年體弱患者更應注意。
九、中藥注射劑不良反應/事件的呈報
根據國家《藥品不良反應報告和監測管理辦法》（衛生部令第81號），藥品生產、經營企業和醫療機構獲知或者發現可能與用藥有關的ADR，應當通過國家藥品不良反應監測信息網路報告；不具備在線報告條件的，應當通過紙質報表報所在地ADR監測機構，由所在地ADR檢測機構代為在線報告，在30日內報告完畢；有隨訪信息的，應當及時報告。同時，還應當積極配合藥品監督管理部門、衛生行政部門和ADR監測機構對ADR/AE的調查，並提供調查所需資料。市級、縣級ADR檢測機構應當在15個工作日內，對收到的ADR報告的真實性、完整性和準確性進行審核。各級ADR監測機構對收到的ADR報告和監測資料進行統計和分析，並以適當形式反饋。國家藥品不良反應檢測中心根據對ADR報告和監測資料的綜合分析和評價結果，及時發布ADR警示信息。
十、中藥注射劑臨床技術規範
為了保證中藥注射劑臨床使用的安全和有效，醫護人員必須認真學習並遵守如下技術規範：《中藥注射劑說明書使用技術規範》、《中藥注射劑臨床合理使用技術規範》、《中藥注射劑聯合用藥技術規範》、《中藥注射劑配液操作技術規範》、《中藥注射劑貯藏儲存和保管技術規範》、《中藥注射劑兒童用藥技術規範》、《中藥注射劑老年人用藥技術規範》。
十一、中藥注射劑說明書
藥品說明書是臨床醫師和藥師指導患者合理用藥的法定依據，是合理使用、管理藥品的重要指南。藥品說明書規範與否，直接影響藥品的合理正確使用和用藥安全。國家食品藥品監督管理局頒發了《藥品說明書和標籤管理規定》、《中藥、天然藥物處方葯說明書格式》、《中藥、天然藥物處方葯說明書內容書寫要求》、《中藥、天然藥物處方葯說明書撰寫指導原則》、《中藥注射劑應用指南》。
中藥注射劑的說明書應包括：藥品名稱、成份、性狀、功能主治、規格、用法用量、不良反應、禁忌、注意事項、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、藥物相互作用、藥理毒性、葯代動力學、貯存、包裝、有效期、執行標準、批准文號、生產企業等基本內容。
十二、結語
中藥注射劑作為我國的特有劑型，是對傳統中醫藥的傳承與創新，我們理應客觀看待。目前中藥注射劑發展尚處於初級階段，發展中暴露出的安全性、穩定性等問題是暫時的，中藥注射劑發展到今天是我國幾十年來的臨床實踐取得的寶貴經驗和教訓，要求我們既要審慎思考，加強中藥注射劑的基礎研究，建立中藥注射劑產學研體系，同時也要注重質量管理和標準建設，給予中藥注射劑一定的成長空間，在發展中逐步解決安全性、穩定性等問題。
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