Lancet：螺內酯治療難治性高血壓有奇效！

《柳葉刀》9月20日發表了一篇關於耐藥性高血壓治療藥物的文章，在這項雙盲、安慰劑對照、交叉試驗中，難治性高血壓患者在3種降壓藥物聯合治療的基礎上隨機加用螺內酯、比索洛爾、多沙唑嗪緩釋片或安慰劑。每個治療周期3個月以上，至少4個治療周期。家庭血壓監測顯示，螺內酯效果優於比索洛爾、多沙唑嗪和安慰劑，而且所有患者均耐受良好，但有6例患者鉀離子水平有超過6.0mmol/L的記錄。

該研究結果提示，螺內酯是難治性高血壓患者最有效的降壓輔助劑，這一發現也支持了高血壓發病機制中存在鈉瀦留的觀點。

The Lancet

PATHWAY-2, a Randomised, Double-Blind, Crossover Trial: Spironolactone Versus Placebo, Bisoprolol, and Doxazosin to Determine the Optimal Treatment for Drug-Resistant Hypertension

專家點評

Cedars-Sinai醫學中心Ronald G Victor 博士

謹以此評論致敬今年去世的高血壓研究先驅John Laragh博士

低劑量螺內酯對頑固性高血壓有奇效

最近發表在《柳葉刀》的隨機對照實驗(PATHWAY-2)的結果表明螺內酯是頑固性高血壓的首選藥物。該實驗採用交叉設計，將英國335例難治性高血壓患者[採用鈣離子拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(ARB)和噻嗪類藥物三聯療法後家庭血壓監測BP≥135 / 85 mmHg]隨機與 鹽皮質激素受體拮抗劑（MR）螺內酯、β腎上腺素能受體阻滯劑比索洛爾、α-1腎上腺素能受體阻滯劑多沙唑嗪或安慰劑聯合治療，3個月後該研究的初步結果顯示螺內酯的降壓效果是其他兩種活性藥物的2倍；通過安慰劑校正後，使用螺內酯血壓降低了9 mm Hg而使用比索洛爾或多沙唑嗪血壓只降低了 4 mm Hg。聯合螺內酯治療患者中幾乎有2/3達到了家庭血壓控制目標即BP＜135 mm Hg，也就表明頑固性高血壓也不再頑固。我更喜歡稱其為「難治性高血壓」而不是「頑固性高血」。螺內酯療效與患者血漿腎素活性呈負相關，提示過度腎鈉瀦留在難治性原發性高血壓發病機制中起著關鍵作用。在這裡使用的螺內酯是低劑量（25-50mg/日），該劑量是該藥物治療肝硬化的標準劑量的十分之一。小劑量螺內酯治療患者耐受性良好，只有極少數的情況下會出現高鉀血症而且幾乎不會出現男性乳房發育。

該研究也為舊觀點提供了新的證據。「低劑量螺內酯對難治性高血壓有奇效（The Miracle of Low-Dose Spironolactone） 」是已故高血壓研究先驅John Laragh博士在1972年發表的一篇優秀論文的標題。David Calhoun博士及同事們的工作支持了John Laragh博士的觀點。安體舒通（螺內酯）對低血漿腎素活性患者是最有效的，再次印證了John Laragh博士極具爭議當時並沒有得到廣泛應用的觀點，即高血壓個性化藥物治療應常規檢測腎素：低腎素型高血壓用利尿葯而高腎素型高血壓用ACEI。PATHWAY-2初步實驗結果表明，超過90%的難治性高血壓患者安體舒通比其他2種藥物更有效，唯一例外是那些血漿腎素水平非常高的患者。還有待觀察血漿腎素水平對那10%的需要超過三倍藥物治療的高血壓患者是否有成本效益。英國血壓監測是英國高血壓學會資助研究的有效助力，因為白大褂綜合症和不全治療的家庭高血壓很常見。

已明確螺內酯為原發性高血壓疑難案例的傑出治療藥物，但在臨床實踐中使用這種藥物應該有所保留。因為比索洛爾和多沙唑嗪的降壓作用比較差，選擇降壓作用更強的β受體阻滯劑卡維地洛和奈必洛爾作為比較可能更合適。在實踐中，許多難治性高血壓患者實現BP控制目標需要五聯法：CCB、ACEI或ARB、利尿劑作為一線三聯療法，再加上MR拮抗劑和舒張血管的β受體阻滯劑。而且該試驗只觀察3個月，時間太短無法評估男性乳房發育症的發病率，男性乳房發育症在螺內酯使用6個月和12個月後才逐步出現。因為男性乳房發育症既痛苦又永久，因為依普利酮對睾酮和雌激素受體沒有作用，所以是首選MR拮抗劑。但是，依普利酮降壓作用較弱、時效短：依普利酮每日2次的總劑量50-100mg可能才相當於螺內酯每日一次的劑量25-50mg。使用螺內酯必須定期監測血鉀和肌酐，特別是低腎素醛固酮減少症的糖尿病患者（4型腎小管性酸中毒）。因為有以上的注意事項再加上該隨機對照試驗沒有任何前瞻性的確切結果，螺內酯與MR拮抗劑聯合治療——正如 Laragh博士所言——幾乎肯定可以降低難治性原發性高血壓心肌梗死、中風和死亡的高風險。