單基因致病型高血壓

單基因致病型高血壓常表現為「難治性高血壓」，服用3～4種降壓藥物而血壓仍不能達標，並且靶器官損害嚴重，該類患者通常發病年齡早於35歲，年輕高血壓患者腦卒中發生率為77%、心力衰竭發生率為67%、心肌梗死發生率為40%、慢性腎功能不全發生率為26%，且與2/3的繼發殘疾有關。因單基因致病型高血壓根本病因為分子水平病變，故傳統診斷方法難以確診，但隨著檢測技術尤其是基因測序技術的發展，目前關於單基因致病型高血壓的診斷已不再處於瓶頸。由於單基因致病型高血壓具有明確的致病原因，針對性的特異治療效果較好，並且能夠通過篩查直系親屬，發現攜帶突變的家庭成員，達到早期診斷、早期針對性治療和改善預後的目的。

腎上腺皮質產生的鹽皮質激素通過促進腎臟鈉、氯和水的重吸收，在血容量和血壓的穩態中發揮主要作用。醛固酮幾乎占由腎上腺產生的類固醇類的鹽皮質激素活性的90%，其他有助於鹽皮質激素活性的腎上腺皮質類固醇包括皮質醇、皮質酮和去氧皮質酮。在單基因致病型高血壓疾病中，單基因突變即可導致遠端腎單位鈉和氯的重吸收率增加，也可強化鹽皮質激素活性的作用。高血壓是由於鈉、氯和水的重吸收增加，以及隨後的血容量增多導致的結果。血容量增多導致的低血漿腎素活性是這些疾病的共同特徵。

隨著醫學研究和診斷檢測技術的進展，我們對單基因致病型高血壓的認識有了很大的進步，目前已明確的單基因致病型高血壓有17種，其中包含40餘種亞型，也包含了以高血壓為主要臨床表現的內分泌瘤。根據受影響基因的功能，可將單基因致病型高血壓分為兩類：第一類突變直接影響遠端腎小管的遠曲小管和（或）集合管細胞的鈉轉運系統，增加水鈉吸收，包括Liddle"s綜合征、擬鹽皮質類固醇過多症（apparent mineralocorticoid excess，AME）、Gordon綜合征和妊娠加重型高血壓；第二類突變導致腎上腺類固醇合成異常，進而造成遠端腎單位的鹽皮質激素受體異常激活，遠端腎小管鈉轉運失調，包括家族性醛固酮增多症（familial hyperaldosteronism，FH）、先天性腎上腺皮質增生症和家族性糖皮質激素抵抗綜合征等。

3.1　FH　根據遺傳基礎可將FH分為FH-Ⅰ、FH-Ⅱ和FH-Ⅲ3種類型，其共同表現為醛固酮合成增加。醛固酮水平升高導致醛固酮受體過度激活，從而使鈉氯協同轉運蛋白（NCC）和上皮鈉通道蛋白（ENaC）活性升高。

3.1.1　糖皮質激素可治性醛固酮增多症　糖皮質激素可治性醛固酮增多症（glucocorti-coidremediablealdosteronism，GRA）為常染色體顯性遺傳病，亦稱家族性高醛固酮血症Ⅰ型（FH-Ⅰ），是單基因致病型高血壓中相對常見的一種疾病。正常情況下，在腎上腺皮質球狀帶，醛固酮合成酶受血管緊張素Ⅱ調控作用合成醛固酮；在束狀帶，11β羥化酶受促腎上腺皮質激素（ACTH）調控合成糖皮質激素。而GRA是由於在減數分裂期間，兩條8號染色單體聯會時配對不精確和不等交叉，造成8號染色體在醛固酮合成酶基因（CYP11B2）和11β羥化酶基因（CYP11B1）間相互嵌合，形成一個新的「融合基因」，即由CYP11B1的啟動子區（調控區）和CYP11B2的編碼區嵌合而成，該嵌合基因不受血管緊張素Ⅱ和血鉀調控，而受ACTH調控，在束狀帶合成具有醛固酮作用的蛋白而致病。該病臨床特徵為早發（患者確診年齡多＜20歲）家族性、鹽敏感性中、重度高血壓，血漿醛固酮水平可明顯升高或正常，而血漿腎素活性受抑制，臨床上常被疑診為原發性醛固酮增多症。當有臨床徵象而CT等影像學檢查並未發現腎上腺皮質增生或腫瘤時應懷疑為GRA。GRA的另一特徵為早發腦血管意外，多為顱內血管瘤破裂的出血性腦卒中，死亡率較高。依據地塞米松抑制試驗陽性以及24小時尿18-羥皮質醇＞正常值上限的2倍，或＞10 nmol/L可考慮為GRA。Southern印跡法或長距離聚合酶鏈反應（PCR）法檢測CYP11B1/CYP11B2的嵌合基因可明確診斷。

在治療方面，可應用小劑量糖皮質激素聯合醛固酮受體拮抗劑（螺內酯、依普利酮）控制血壓。因此，在確診時年齡＜20歲、家族性、年齡＜40歲合併腦血管意外者建議篩查CYP11B1/CYP11B2嵌合基因。

3.1.2　家族性高醛固酮血症Ⅱ型　FH-Ⅱ的致病基因已被定位於染色體7p22，但其致病基因尚未被發現。其激素及生化改變與FH-Ⅰ十分相似，但血壓不能被地塞米松抑制，腎上腺切除可治癒或顯著緩解高血壓。多數患者出現腎上腺皮質增生或腎上腺瘤。除FH-Ⅱ具有家族史外，目前尚無方法將其與非遺傳的原發性醛固酮增多症進行區分。

研究發現，編碼內向整流鉀離子通道Kir3.4的基因KCNJ5突變可導致類似FH-Ⅱ的表現，但該基因已被證明是FH-Ⅲ的致病基因。因此，FH-Ⅱ有可能是FH-Ⅲ的另一種類型。

3.1.3　家族性高醛固酮血症Ⅲ型　該病是2011年被發現的家族性醛固酮增多症類型，由編碼內向整流鉀離子通道Kir3.4的基因（KCNJ5）突變所致。該基因突變導致Kir3.4的選擇性喪失，鈉電導增加，腎上腺皮質球狀帶細胞去極化，電壓激活Ca²⁺通道激活，Ca²⁺內流增加，細胞內Ca²⁺信號通路過度激活，導致醛固酮持續高合成以及腎上腺增生。該基因突變的患者臨床表現與FH-Ⅱ相似，遺傳模式為常染色體顯性遺傳。

3.2　Liddle"s綜合征　1963年由Liddle等首次描述，該病以嚴重高血壓、低血鉀和代謝性鹼中毒為主要表現。因其醛固酮水平不高、甚至低下，因此又被稱為假性醛固酮增多症（pseudohyp-eraldos-teronism）。Liddle"s綜合征是一種常染色體顯性遺傳病。研究發現，編碼腎臟遠曲小管和集合管上皮細胞膜上ENaC基因是該病的致病基因，ENaC由α、β、γ 3個亞基組成，正常情況下ENaC在細胞膜上通過循環表達-降解維持數目和活性的平衡，從而調整腎單位遠端鈉水重吸收，一旦編碼基因發生突變，即可能造成ENaC降解障礙或活性改變。目前為止，已發現編碼β（SCNN1B）、γ（SCNN1G）亞基的基因突變可導致Liddle"s綜合征，尚未發現編碼α亞基的基因突變導致Liddle"s綜合征。我國學者Gao等、Wang等分別首次在家系患者中發現了SCNN1B、SCNN1G突變能夠導致Liddle"s綜合征。當編碼ENaC的基因發生突變（錯義、無義突或移碼等）後，造成PY基序（ENaC亞單位氨基酸序列有共同保守區域，該區域的氨基酸殘基富含脯氨酸）的序列改變或缺失，從而不能與泛素連接酶蛋白結合而降解ENaC，導致ENaC在細胞膜表面持續表達、數目增多，表現為鈉通道過度激活，導致水鈉重吸收增加，容量擴張，血壓升高，而鉀的外流與鈉間接耦聯，鈉的過度吸收也造成鉀丟失，從而伴隨低血鉀。鈉過度重吸收後抑制腎素分泌，並通過腎素-血管緊張素-醛固酮軸正向調節，因此該病患者醛固酮水平不高甚至降低。Liddle"s綜合征的典型臨床表現為早發中、重度高血壓、低血鉀（少部分血鉀正常）、代謝性鹼中毒、低腎素活性，未治療患者心血管併發症常見，青少年患者常出現腦血管意外（多為腦出血）。ENaC阻斷劑，如氨苯蝶啶（100～300 mg，每日1次）、阿米洛利（5～10 mg，每日1次）可有效控制血壓和糾正低血鉀，而螺內酯治療無效。Liddle"s綜合征與原發性醛固酮增多症臨床表現難以鑒別，醛固酮水平不高甚至降低是與原發性醛固酮增多症的主要鑒別點，而明確診斷主要依賴於基因篩查。

3.3　AME　AME為常染色體隱性遺傳病，是由於16號染色體編碼11β-羥化類固醇脫氫酶2（11β-HSDⅡ）的基因HSD11B2突變所致。11β-HSDⅡ廣泛分布於鹽皮質類固醇激素靶組織，如腎皮質尤其是遠曲小管和集合管、直腸和乙狀結腸、唾液腺和汗腺，在胎盤、腎上腺亦存在。正常情況下，體內循環中皮質醇水平較醛固酮高1000倍，但幾乎全部被11β-HSDⅡ轉化為皮質酮，後者與鹽皮質類固醇受體無親和力，不能激活鹽皮質激素受體，體內鹽皮質激素受體幾乎全部由醛固酮佔據。而突變導致11β-HSDⅡ活性顯著降低或穩定性降低，皮質醇不能有效轉化為皮質酮，人體內鹽皮質激素受體和糖皮質激素受體同源性達94%，糖皮質激素（皮質醇）和醛固酮對鹽皮質激素受體具有同樣的親和性，因而大量蓄積的皮質醇佔據遠端腎小管的鹽皮質激素受體，激活轉錄因子及血清糖皮質類固醇激酶，導致ENaC滅活受阻，活性升高，鈉重吸收增加，出現類似醛固酮水平升高的臨床表現。1977年由Ulic等首次報道AME，以低腎素型高血壓、低醛固酮血症、代謝性鹼中毒、高鈉血症、低鉀血症為臨床特徵。迄今發現30多種HSD11B2基因突變，其對11β-HSDⅡ酶活性的影響程度與臨床表現輕重程度密切相關。多數HSD11B2基因純合突變導致先天性11β-HSDⅡ酶無活性，兒童時期即表現為重度鹽敏感性高血壓、煩渴多尿、低血鉀性鹼中毒和肌無力，此類稱為AMEⅠ型（兒童型），出生時可表現為體重低、發育遲緩，嚴重患者在幼年或青春期即死亡。當HSD11B2基因突變導致11β-HSDⅡ酶活性降低時，多於青年晚期或成年期發病，表現為輕、中度高血壓，血鉀多正常，此類稱為AMEⅡ型（成人型）。低鉀性腎病可導致腎鈣質沉積、多囊腎、腎源性糖尿病，該類患者的腎功能不全並不少見。嚴重的高血壓可導致心室肥厚、視網膜病變。由於發生卒中、腦出血等死亡的患者超過10%。AME患者無類庫欣綜合征表現，診斷主要依據血漿及尿中氫化可的松的代謝，確診主要依據HSD11B2基因診斷。

應注意鑒別獲得性AME和異位ACTH綜合征，甘草酸和水果中的類黃酮均可抑制11β-HSDⅡ酶的活性，導致皮質醇蓄積，出現類似醛固酮增高的臨床表現，但尿中無皮質醇代謝產物，通過詢問病史可明確診斷。患小細胞肺癌等疾病時，異位ACTH持續分泌過多造成皮質醇生成過多，超出11β-HSDⅡ酶的轉化能力，皮質醇水平升高，出現類似AME癥狀，但無皮質醇增多體征，可合併其他嚴重疾病體征，地塞米松不能抑制ACTH和皮質醇高分泌。鹽皮質激素受體拮抗劑——螺內酯可有效阻斷皮質醇或醛固酮與鹽皮質激素受體結合，注意補鉀和限鹽飲食。保鉀利尿劑（螺內酯、氨苯蝶啶、阿米洛利）均有效，亦可與袢利尿劑聯用。地塞米松（抑制皮質醇，降低尿遊離皮質醇）、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑製劑有助於控制高血壓。

3.4　妊娠加重型高血壓　該病是由Geller等於2000年首次報道的常染色體顯性遺傳病，為鹽皮質激素受體突變。致病機製為編碼鹽皮質激素受體的基因（NR3C2）突變，鹽皮質激素受體配體結合域發生改變，導致鹽皮質激素受體的活性增加，使鈉吸收持續激活。而生理狀態下的鹽皮質激素受體拮抗劑如螺內酯和孕酮，與突變受體結合後，非但不能拮抗反而可激活突變受體。妊娠後孕酮濃度會升高100倍以上，導致高血壓加重，並且出現低鉀血症、尿鈣過多，嚴重者還可出現先兆子癇，如水腫、蛋白尿、神經系統癥狀等。此類突變攜帶者在妊娠期以外也會發生高血壓，但妊娠期會顯著加重。該病患者多於20歲前發病，血漿腎素活性和醛固酮水平低，血鉀水平降低或正常，很少發生蛋白尿、水腫和神經系統癥狀，可區別於子癇。鹽皮質激素受體拮抗劑不但無治療作用反而可加重高血壓和低血鉀。孕婦終止妊娠可緩解高血壓。

NR3C2基因不僅能夠導致編碼蛋白功能增加，而且有些突變也可使鹽皮質激素受體功能缺失，導致Ⅰ型假性低醛固酮血症，又稱Cheek-Perry綜合征，是一種常染色體顯性遺傳病，鹽皮質激素受體突變後導致對醛固酮不敏感，因此即使體內醛固酮水平升高，患者也出現嚴重的水鈉丟失。臨床可表現為患兒出生早期即出現水鈉丟失、高鉀和酸中毒，如不及時補充水鈉，很難存活。

另外，NR3C2基因的多個多肽位點的變異也與原發性高血壓或妊娠高血壓相關，因此編碼鹽皮質激素受體的基因NR3C2與高血壓密切相關，並且越來越引起研究者的重視。

3.5　Gordon綜合征　該病又稱家族性高鉀性高血壓或假性醛固酮減少症Ⅱ型（PHAⅡ），是一種常染色體顯性遺傳病，1986年由Gordon首先描述。Wilson等發現WNK（絲氨酸蘇氨酸激酶）家族中的WNK1和WNK4突變可導致Gordon綜合征。WNK4負向調控遠曲小管細胞的NCC型鈉通道，WNK1既能通過負向調控WNK4進而間接正向調控NCC，也能直接正向調控集合管細胞的ENaC型鈉通道。WNK1和WNK4突變造成NCC和ENaC活性增加，鈉氯吸收增加，不能建立排泄鉀和氫離子的電位差。因此，臨床表現為高血鉀（＞5.2～5.3 mmol/L）、代謝性酸中毒、低腎素活性（分泌受抑制），而血漿醛固酮水平升高或正常。誘發高血鉀的機制包括兩方面：①在集合管，ENaC重吸收鈉為排鉀的鉀通道提供動力，當遠曲小管鈉協同轉運通道活性增強時，鈉-氯重吸收增加，集合管的ENaC只能重吸收很少量的鈉離子，鉀通道排鉀動力下降；②WNK4和WNK1基因突變改變內流鉀離子通道蛋白的功能，導致排鉀減少。一般兒童發病，可見智力發育障礙，身材矮小，多伴嚴重高血鉀、代謝性的中毒，可見齒髮育異常（側門齒缺失、發育不良、雙尖牙缺如）。臨床檢查腎功能指標如血肌酐、內生肌酐清除率正常。注意實驗室檢查必須在治療前進行，用藥患者停葯3～4周。治療方面，噻嗪類利尿劑優於呋塞米，一般由小劑量開始，效果好，血壓、腎素、醛固酮水平可恢復正常，停葯後容易反覆，再用藥後仍有效果。並且限鈉飲食有療效，一般預後好。對不同的基因突變有不同的治療反應性，WNK4基因突變者對小劑量噻嗪類利尿劑的敏感有效性超過原發性高血壓的6倍；WNK1基因突變者則對噻嗪類利尿劑並不特別敏感。

3.6　先天性腎上腺皮質增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）　該病是一組由於腎上腺皮質激素合成過程中限速酶缺陷造成的常染色體隱性遺傳病。編碼腎上腺皮質激素合成過程中某種酶的基因突變導致糖/鹽皮質激素減少，旁路途徑活躍，雄激素增加，導致相應的症候群。限速酶缺陷導致去氧皮質酮增加，去氧皮質酮具有鹽皮質激素活性，通過激活鹽皮質激素受體，導致高血壓。糖皮質激素減少，促腎上腺皮質激素釋放激素增加、ACTH增加，導致腎上腺皮質增生。常見的酶缺陷包括21羥化酶、11β-羥化酶、17α-羥化酶等多種，而以高血壓就診的患者中以11β-羥化酶、17α-羥化酶缺乏多見。

3.6.1　21-羥化酶缺乏症（21-OHD）　21-OHD由CYP21A2基因突變導致，是CAH最常見原因，約佔CAH的90%～95%。該病呈常染色體隱性遺傳。21-OHD分為經典型、單純男性化型和非經典型。經典型患者由於嚴重21-羥化酶缺乏，在過量雄激素的作用下，在出生前性別發育的關鍵時期即受到影響，出生時外生殖器不易辨認，伴嚴重水電解質紊亂。單純男性化型是21-羥化酶不完全缺乏所致，女性出現男性化、男性出現假性性早熟，無嚴重水電解質紊亂。而非經典型是由於21-羥化酶輕微缺乏所致，常無癥狀或表現為雄激素過量引起的相應癥狀，男童陰毛早現、性早熟、生長加速、骨齡提前，而女童可出現初潮延遲、原發性閉經、多毛症及不育症等。CYP21A2是目前已知的21-OHD致病基因，基因序列分析可檢測出約80%～98%的突變。治療方法主要為糖皮質激素、鹽皮質激素替代治療，治療期間應定期進行臨床評估，青春發育期可採用性激素替代治療。

3.6.2　11β-羥化酶缺乏症（11β-OHD）　11β-OHD是由CYP11B1基因突變所致的遺傳性疾病，以低腎素性高血壓、低血鉀、高雄激素血症所致的男性性早熟和女性假兩性畸形等為臨床特徵，約佔CAH的5%～8%。11β-羥化酶缺乏導致去氧皮質酮堆積，雄激素分泌增多。11β-OHD根據臨床表型分為經典型和非經典型，經典型發病率高於非經典型，且患者病情更嚴重。經典型11β-OHD的女性患者表現為假兩性畸形，外生殖器不易辨認，因而女嬰出生時常被誤認為男嬰，但內生殖器正常。男性和女性患者均表現為第二性徵發育過早，兒童期身高增長快速但成年期身高偏矮，約2/3的患者存在高血壓。與經典型11β-OHD不同，非經典型11β-OHD的女性患者通常外生殖器正常，但隨著年齡增加，可能會出現多毛和月經失調。非經典型11β-OHD的男性患者除身高偏矮外，通常無典型特徵或癥狀。該病可通過對CYP11B1進行基因檢測發現純合致病突變或複合雜合突變進行確診。糖皮質激素是治療11β-OHD的主要藥物，劑量應維持在能充分抑制雄激素、控制男性化癥狀、維持正常生長的最小劑量。

3.6.3　17α-羥化酶缺乏症（17α-OHD）　17α-OHD是由CYP17A1基因突變所致，17α-羥化酶缺乏後醛固酮、去氧皮質酮分泌增多，性激素分泌不足，血漿皮質醇水平下降，促性腺激素分泌增加，臨床可見青春期第二性徵不發育，原發性閉經，無陰毛和腋毛，骨齡落後等，青春期或20歲早發高血壓。生化檢查顯示血腎素活性降低、低血鉀。外源性糖皮質激素（氫化可的松10～20 mg，每日2次）通過抑制過多的ACTH形成和去氧皮質酮形成可有效治療該病。限鹽、小劑量螺內酯可糾正低鉀，鈣通道阻滯劑降壓有效，血管緊張素轉化酶抑製劑無效。

3.7　家族性糖皮質激素抵抗（familial glucocorticoid resistance，FGR）　糖皮質激素由腎上腺皮質束狀帶細胞合成和分泌，正常人體腎上腺每天可分泌15～25 mg皮質醇，人工合成的糖皮質激素，如潑尼松、地塞米松、甲潑尼龍等也廣泛用於臨床進行激素替代、免疫抑制、腫瘤化療及拮抗應激等治療。不同個體對激素反應並不一致，少數患者表現為對激素反應性明顯降低甚至全無反應，即為糖皮質激素抵抗。該病根據基因突變類型表現為常染色體顯性或隱性遺傳，由編碼糖皮質激素受體的基因（NR3C1）突變所致，缺陷的糖皮質激素受體對皮質醇的敏感性降低，通過下游反饋通路使ACTH增多、體內皮質醇的合成增加，因而遠端腎小管細胞的皮質醇增多，無法被11β-HSDⅡ完全降解，殘留的細胞內皮質醇參與激活鹽皮質激素受體，導致高血壓。同時ACTH增多使具有鹽皮質激素作用的前體物質（脫氧皮質酮、皮質酮）增多，激活鹽皮質激素受體，導致高血壓。

FGR的明顯臨床特徵是血漿皮質醇水平顯著升高，但無Cushing綜合征表現。FGR患者雄激素增多，表現為女性男性化，男性假性早熟，並且常伴鹽皮質激素過多所致的高血壓、低鉀血症、代謝性鹼中毒等。小劑量地塞米松（0.75～1 mg，每日1次）治療可緩解癥狀（抑制ACTH）。

通常，當高血壓患者出現下述臨床特徵時需警惕單基因致病型高血壓：①發病年齡一般為20～ 40歲；②臨床表現為難治性高血壓，使用2～3種甚至更多降壓藥仍效果欠佳；③高血壓靶器官損害通常較嚴重；④家族聚集性發病，但部分患者可為散發性基因突變。常見各項臨床生化檢查指標只能作為輔助手段，最終確診均需依靠「金標準」——基因檢測，並且基因檢測已由實驗室走向臨床，以中國醫學科學院阜外醫院為代表的團隊已能夠成熟開展高血壓單基因疾病的遺傳檢測。表1和圖1簡要總結了常見單基因致病型高血壓的遺傳基礎、基因檢測方法以及鑒別診斷流程。

對單基因致病型高血壓患者進行基因篩查具有重要的臨床意義：①此類患者通常表現為嚴重的心、腦、腎等重要臟器靶器官損害（如腦梗死、腦出血、心力衰竭、腎功能不全），其預後不良。②此類患者通常聯用多種降壓藥物，但血壓仍控制欠佳，不僅使患者忍受病痛之苦，還需承受巨大的經濟壓力。而一旦明確病因，給予針對性的藥物治療，甚至使用廉價的藥物即可達到滿意的治療效果，臨床有效率大大提升。③當患者的致病基因被檢出後，需對整個家族進行基因篩查，檢出所有攜帶致病基因的親屬。如親屬已發病，可以針對性地進行治療；如尚未發病，可以隨訪觀察，做到早發現、早治療。④產前檢查：通過羊水穿刺等手段可以判斷胎兒是否攜帶致病基因。但因羊水穿刺具有一定的創傷性，且即使檢出致病基因也難以進行干預，更提倡提早一步主動選擇，即遺傳阻斷。⑤遺傳阻斷：隨著生殖遺傳醫學和單細胞PGD/PGS（preimplantation genetic diagnosis/screening）技術的進展，可以直接依據基因檢測結果篩除有問題的、不健康的胚胎，阻斷致病基因繼續遺傳至下一代。

高血壓是一種關乎全民身體健康的重要慢性流行性疾病。對單基因致病型高血壓發病機制的研究，為全面認識高血壓開拓了新的視角。相信隨著基因檢測技術的飛速進展，更多的致病基因將逐漸被檢出，越來越多的發病機制也將逐步被揭示。