Science特刊：一文讀懂癌症疫苗研發進展

▎葯明康德/報道

編者按：癌症疫苗是近年來興起的一種全新的免疫療法。日前發表在《Science Translational Medicine》上的一項研究表明，個體化疫苗已讓一名晚期卵巢癌5年無癌，也讓我們看到了這類全新療法的無限潛力。最近適逢《科學》雜誌推出癌症免疫療法特刊，以回顧不同領域所取得的成就。在今天的文章里，我們也將一道重溫癌症疫苗這幾年走過的道路。

眾所周知，癌症的一大特點，便是遺傳變異的大量積累。隨著突變一個接一個的出現，人體內會出現癌症特異性的新抗原表位，它們也是癌症疫苗的理想靶點。隨著基因組學、數據科學、以及癌症免疫療法的進步，現在我們已經能快速地在基因組裡尋找到突變，併合理地選擇出適用於疫苗開發的靶點，按需生產出針對特定患者的個體化疫苗。在人體中的臨床試驗也表明，此類癌症疫苗安全有效，能針對個體腫瘤突變產生免疫應答。

癌症疫苗的研發簡史

早在100多年前，人們就意識到體細胞的突變可以帶來新的免疫原性——基因突變會影響蛋白序列，蛋白序列的改變則會帶來新的抗原表位。儘管出現在人體內部，免疫系統依舊會把這些新表位視為「異鄉人」，對其發動攻擊。這一理念簡單易懂，但癌症疫苗一直沒有得到有效的開發。背後的原因，則是因為我們不知道如何去靶向特定的癌症及其抗原。

圖片來源：123RF

半個多世紀後，通過大量實驗，我們從機理上對癌症疫苗的理解又有了加深。1950年代，人們發現小鼠對同一類型的癌症細胞會產生免疫力，適應性腫瘤免疫力的概念也隨之提出；1970年代，人們發現腫瘤里獲取的T細胞能有效地識別腫瘤細胞系；1980年代，分子克隆技術的引入讓我們對腫瘤抗原的了解獲得了進一步的提高。

雖然在過去的幾十年里，關於癌症疫苗的科學有著飛速發展，但科研人員們卻面臨著一大瓶頸——許多突變往往具有「患者特異性」。也就是說，在一名患者身上出現的大量突變，可能壓根不在另一名患者身上重現。為此，過去的癌症疫苗往往針對「共通」的突變進行研發，但效果不如人意。

臨床前研究與臨床轉化

隨著下一代測序（NGS）等技術的普及，了解患者的特異性突變已經不再是個難題。然而初步研究卻發現，大約只有1%左右的突變會帶來自發的免疫反應。如果這一比例具有代表性，那對於癌症疫苗的開發而言並不算什麼好消息。

幸運的是，進一步的研究表明，實際上能引起免疫應答的突變比例要高得多，大部分新表位都能被CD4 輔助性T細胞所識別。在小鼠模型中，針對這些新表位開發出的疫苗能有效控制小鼠的晚期腫瘤。

▲個體化癌症疫苗的開發（圖片來源：K. SUTLIFF/SCIENCE）

但從小鼠到人類的轉化並不是一項簡單的工作。為了在人體內複製成功，我們需要經歷鑒別突變、預測表位、設計疫苗、並生產疫苗這一系列複雜的工作。在3項治療惡性黑色素瘤的早期臨床試驗中，癌症疫苗在人體內的可行性得到了驗證。無論是使用代表腫瘤突變的多肽，還是編碼腫瘤突變的RNA，這些疫苗均取得了可喜的進展，總體免疫原性率達60%。而接受疫苗的每名患者，也都對其腫瘤突變產生了強有力的T細胞反應。

總體來看，這些小型的早期臨床試驗證明了癌症疫苗的潛力，也為進一步的研髮指明了方向。

新抗原表位的預測與選擇

個體化癌症疫苗的關鍵之一，在於精準地找到腫瘤的「突變組」（mutanome），並由此選擇能帶來最優免疫反應的那些突變。要做到這一點，首先我們需要發現腫瘤患者中的突變。目前，我們常用的手段是利用NGS技術，比較腫瘤樣本與健康組織外顯子組中的異同。但這樣的做法可能有幾個局限，其一是這些腫瘤樣本往往來自患者的活檢，而活檢獲得的小塊腫瘤可能不具有代表性；其二是目前的分析演算法僅能確保單核苷酸變異（SNV）和插入/刪除突變（indels）的準確性，但還無法準確體現出表觀遺傳學、轉錄、翻譯、翻譯後修飾等環節為癌症新表位帶來的影響。

▲新抗原在癌症免疫中的作用（圖片來源：K. SUTLIFF/SCIENCE）

找到腫瘤突變後，我們還需要從中做出選擇，挑選出最適合開發成疫苗的突變類型。限於成本與技術，我們無法將所有的突變都置入產品之中，而我們也知道，只有部分突變序列足以讓效應T細胞做出回應。因此，如何在這些限制之下，挑選出最具有免疫原性的突變，就成了癌症疫苗開發的一大關鍵。

目前，我們對於如何挑選這些突變用於後續開發，還沒有一個放之四海皆準的共識。但研究人員們已經總結出來了幾個行之有效的原則，譬如突變基因在腫瘤里的表達量，抑或是突變產生「可呈遞」表位的能力。此外，經驗還告訴我們，如果特定的突變在異質性腫瘤的多個克隆里都普遍具有表達，那麼該突變「成疫苗」的潛力可能也更高。

個體化疫苗的製造與臨床應用

在臨床應用上，個體化疫苗所遇到最大的挑戰之一，便是如何快速地製造這些疫苗，並及時地送到每一名患者身邊。目前來看，個體化癌症疫苗的種類繁多，類型包括長多肽、RNA、DNA質粒、病毒載體、改造細菌、以及載有抗原的樹突狀細胞。根據類型不同，癌症疫苗的製造周期也有所區別。從臨床試驗中獲得的數據看，無論是採取多肽還是RNA類型，從發現突變到疫苗開發，再到疫苗施用，這一過程需要3-4個月的時間。因此患者在等待時，不得不先接受其他療法的治療。將來，研究人員期望將這一時間縮短到一個月。

▲不同類型的癌症疫苗

▲不同類型的癌症疫苗（圖片來源：《科學》）