2015 美國甲狀腺協會甲狀腺髓樣癌管理指南
2007 年美國甲狀腺協會(ATA)聚集一批臨床工作和基礎研究的專家,評價已發表的文章和推薦針對甲狀腺髓樣癌(MTC)基於證據的指南和診斷管理。指南於 2009 年出版。當前文件是第一次修訂,並希望它將協助臨床醫生專業管理 MTC 患者。指南的目的並非是來取代醫生個人的臨床決策或病人及家屬的意願。
概念及背景介紹
1. 簡介
100 多年前 Jacquet 提出澱粉樣甲狀腺腫瘤,然而,直到 1959 年,Hazard 和他的同事們提供了一個甲狀腺髓樣癌(MTC)確定的組織學描述並為其命名。
Williams 發現 MTC 起源於神經嵴派生甲狀腺濾泡旁 C 細胞。Tashjian 和他的同事們發現 C 細胞分泌多肽降鈣素(Ctn),隨後他們和其他人一起證實,靜脈注射鈣、胃泌素或兩者一起時是強有力的促 Ctn 分泌素。
隨後發現 MTC 代表一類獨特的甲狀腺癌,認識到該腫瘤無論是散發或是遺傳形式,均作為多發性內分泌瘤綜合症 2 型(MEN)、MEN2A、 MEN2B、相關綜合征及家族性 MTC(FMTC)的組成部分。
2. MTC 散發和遺傳病因
Takahashi 和他的同事在 1985 年發現致癌基因 RET(重新轉染)。在不到十年之後這個觀察發現幾乎所有 MEN2A、MEN2B、FMTC 患者存在 RET 遺傳突變和大約 50% 的散發 MTC 存在體細胞 RET 突變。研究人員最近發現 18%~80% 缺乏體細胞 RET 突變的散發 MTC 存在體細胞 HRAS、KRAS 或少有的 NRAS 突變。隨後散發 MTC 外顯子測序研究發現沒有額外的共同突變基因散發 MTC 的體細胞 RET 密碼子 M918T 突變似乎預示著一個侵襲性的臨床進展和不良預後。
這引出一個問題:RET 是否是散發 MTC 腫瘤形成的獨立引發因素,或是被激活後促進腫瘤生長,與其他基因在 MTC 發病中扮演一個重要角色。另一種解釋這些發現是 M918T 突變的腫瘤有很快的增長率,腫瘤過大時更易被診斷。另外,一個重要的技術方面的研究顯示突變的敏感性要求僅為 30%。此外,M918T 突變在低流行率的微小瘤中可能代表一個不同的實體,如原位癌;而恰恰不是由 RET 引發。
第七屆國際研討會上針對 MEN,一群有經驗的臨床醫生和基礎研究科學家開發了第一個遺傳性 MTC 患者的管理指南。隨後,發現其他的致癌 RET 基因突變及其相關的表型,很明顯最初的指導方針需要修改。最近,北美神經內分泌腫瘤學會、美國國家綜合癌症網路、美國甲狀腺協會(ATA)分別發布指導方針管理散發 MTC 和遺傳 MTC 患者。
四個指南均描述與特定 RET 突變遺傳相關的 MTC 疾病表型和基於特定的 RET 突變而推薦早期甲狀腺切除術的時機。三個團體均使用美國癌症聯合委員會(AJCC)指定 TNM 分期,或稱為 I、II、III 三級,或用「高」、「較高」、「最高」來描述 MTC 的分級進展。其侵襲性是基於 MTC 發展在早期的,常與轉移性疾病相關。原 ATA 指南使用 A、B、C 和 D 來分級定義 RET 基因突變與 MTC 侵襲性遞增的關係(從 A 到 D)。
關於 ATA 的風險分級混亂。因此,工作組建議類別 D 改到一個新的類別最高風險(HST);類別 C 改到一個新的類別高風險(H);A 和 B 類組合成一個新的類別中度風險(MOD)。
ATA-HST 類別包括 MEN2B 患者和 RET 密碼子 M918T 突變患者;ATA-H 類別包括患者 RET 密碼子 C634 突變和 RET 密碼子 A883F 突變患者;ATA-MOD 類別包括 RET 密碼子除了 M918T、C634、A883F 以外突變患者。
推薦 1
當前的 ATA 遺傳性 MTC 應該改變其危險類別。類別 D 改到一個新的類別「最高風險」(HST);類別 C 改到一個新的類別「高風險」(H);A 和 B 類組合成一個新的類別「中度風險」(MOD)。ATA-HST 類別包括 MEN2B 患者和 RET 密碼子 M918T 突變患者;ATA-H 類別包括患者 RET 密碼子 C634 突變和 RET 密碼子 A883F 突變患者;ATA-MOD 類別包括 RET 密碼子除了 M918T、C634、A883F 以外突變患者。C 級推薦。
推薦 2
應該有兩個 MEN2 綜合症:MEN2A 和 MEN2B。MEN2A 占 MEN2 的 95%,有四個變異型:經典 MEN2A(由一致的 MTC 和 PHEO 的那麼頻繁發生,或 HPTH,或者兩者兼而有之);有 CLA 的 MEN2A;有 HD 的 MEN2A;FMTC(家庭或個人存在 RET 的 MTC,但並非 PHEOs 或 HPTH)。C 級推薦。
推薦 3
MEN2A 初始測試的推薦方法是單一或多層分析發現 RET 突變的外顯子 10(密碼子 609、611、618 和 620),外顯子 11(密碼子 630 和 634),外顯子 8、13、14、15 和 16。B 級推薦。
推薦 4
基因測序整個編碼區都保留的情況下,沒有發現 RET 基因突變或 MEN2 表現型與預期基因型之間有差異。B 級推薦。
推薦 5
患者存在 MEN2B 的表現型時應做 RET 密碼子 M918T 突變(外顯子 16)檢測,如果結果陰性,應再做 RET 密碼子 A883F 突變(外顯子 15)檢測。如果確定整個 RET 編碼區沒有這兩個外顯子突變,則應該全程基因測序。B 級推薦。
推薦 6
散發 MTC 患者應該行基因測試去檢測 RET 突變基因。如果發現 RET 突變患者應該行基因檢測。B 級推薦。
推薦 7
遺傳諮詢和基因檢測對於 RET 基因突變應該提供給以下人群:1. 患者的一級親屬證實遺傳性 MTC;2. 父母的嬰幼兒存在 MEN2B 的經典表型;3. CLA 患者4. 嬰兒或幼兒 HD 患者的 RET 外顯子 10 遺傳突變,成人 MEN2A 和外顯子 10 突變,並有臨床癥狀支持 HD。B 級推薦。
推薦 8
除了學術原因或醫生偏好,這並不是標準常規的做法:分析腫瘤患者體細胞 HRAS、KRAS、NRAS 或 RET M918T 突變。C 級推薦。
推薦 9
在非常罕見滿足臨床標準 MEN2A 或 2B 的家族中,儘管基因測序整個 RET 編碼區均無陽性結果,其親屬仍存在風險,應使用常規手段定期篩查 MTC、PHEO、HPTH。初步評估後,應該間隔 1-3 年再次篩查。C 級推薦。
推薦 10
針對遺傳性 MTC,有責任提醒病人或代理決策者關於遺傳 RET 基因突變可能對家庭成員的風險,並保證標準化看待及應對。這個警告理論上來說應製作一套完整的遺傳諮詢,滿足包括要求病人參與檢測高危親屬的方案。
「有責任警告」的討論應該是知情同意過程中的一部分,有充分表達疾病的嚴重性和預防、治療有效性。當病人拒絕通知親屬(或法定親屬)其風險時,醫生應該考慮他是否有這個道德責任或義務提醒家人處於危險之中。他應該諮詢培訓臨床倫理學家在他的醫學中心或其他醫療機構或美國甲狀腺學會倫理委員會聯繫。A 級推薦。
推薦 11
當兒科患者未達到法定知情年齡,必要時可能需要醫生尋求政府干預,以防止當父母的拒絕通知孩子患惡性腫瘤的風險所造成的傷害。兒科從業者應參照已發布的指南文檔。A 級推薦。
推薦 12
遺傳風險的責任警告包括孕前和產前相關事宜。遺傳諮詢關於著床前的選擇或產前診斷檢測應該考慮所有育齡 RET 突變攜帶者,尤其是那些 MEN2B 患者。不希望產前 RET 突變測試的父母應該為孩子提供遺傳諮詢和基因測試,並檢測突變 RET 的等位基因。在 5 歲之前了解突變與發病有關的 MTC 特別重要。A 級推薦。
推薦 13
臨床醫生應該意識到錯誤地高或低血清 Ctn 水平可能發生在 MTC 以外的多種臨床疾病。當血清 Ctn 水平與預期的臨床結果不成比例時他們應該考慮這種可能性的存在。C 級推薦。
推薦 14
在解釋血清 Ctn 數據時,臨床醫生應該意識到 3 歲以下兒童 Ctn 水平明顯升高的情況,尤其是 6 個月以下的小兒。同時,Ctn 水平男性高於女性。B 級推薦。
推薦 15
應同時測量基礎血清 Ctn 和 CEA 水平。對於晚期 MTC 患者來說,血清 CEA 水平顯著升高與較低的血清 Ctn 水平不成比例、兩者均正常或低水平的血清 Ctn 和 CEA 表示低分化 MTC。B 級推薦
推薦 16
甲狀腺腫瘤的評估應注重任何提示了 MTC 的特徵,包括 IHC 分析來確定標記的存在,如 Ctn、嗜鉻粒蛋白、CEA 和甲狀腺球蛋白的缺失。B 級推薦。
推薦 17
完整的 MTC 特徵應遵循應該遵循美國病理學會的綜觀報告,檢查甲狀腺癌的患者手術切除標本。B 級推薦。
推薦 18
針對 MTC 患者,建議行整個甲狀腺的形態學檢查,以明確是否有 CCH 的存在或多灶腫瘤的發生。C 級推薦。
推薦 19
FNA 應根據超聲的特點,針對大於 1 cm 的甲狀腺結節進行檢查。當組織學分析是不確定的或其特徵暗示 MTC,應該以 FNA 沖洗液的 Ctn 水平並包含 IHC 染色的標本的評估來確定標記的存在,如 Ctn、嗜鉻粒蛋白、CEA 和甲狀腺球蛋白的缺失。B 級推薦。
推薦 20
意識到針對結節性甲狀腺腫大患者檢測血清 Ctn 水平有效性的專家意見不同,該工作組建議,由所在醫院的醫生自己決定患者在疾病管理過程中是否需要檢測。I 級推薦。
推薦 21
甲狀腺結節患者和通過細胞學或組織學診斷 MTC 時,應該進行全身體格檢查,測定血清 Ctn 和 CEA 的水平及 RET 遺傳突變的基因檢測。遺傳性 MTC 患者確診之後應將 PHEO 和 HPTH 排除在外。B 級推薦。
推薦 22
所有 MTC 患者均應行頸部超聲檢查。患者存在廣泛頸部疾病、存在局部癥狀或體征及遠處轉移,並所有患者血清 Ctn 水平大於 500 pg/mL 時應行頸部和胸部增強 CT,肝臟三相多探頭 CT 或增強核磁共振檢查,軸位 MRI 和骨顯像建議。C 級推薦。
推薦 23
考慮存在遠處轉移時,FDG-PET/CT 或 F-DOPA-PET/CT 均不建議檢查。E 級推薦。
推薦 24
MTC 患者且沒有超聲檢查證據表明患者頸部淋巴結轉移,沒有遠處轉移的證據時應行甲狀腺全切除術和中央部淋巴結切除術(VI 級)。B 級推薦。
推薦 25
MTC 患者在沒有超聲檢查證據表明患者頸部轉移,也沒有遠處轉移時,可基於血清 Ctn 的水平切除外側淋巴結(II-V 級)。工作組就這一建議沒有達到共識。I 級建議。
推薦 26
MTC 僅局限於頸部和頸部淋巴結時應該行甲狀腺全切除術,切除中央部淋巴結(VI 級)和涉及到側頸部的淋巴結(II-V 級)。術前影像學檢查同側側頸部陽性對側側頸部陰性時,基礎血清降鈣素水平大於 200 pg/mL 應該考慮行側頸部淋巴結切除術。C 級推薦。
推薦 27
面對廣泛區域或轉移性疾病不那麼嚴重的侵襲性發展在中央和側頸部時,手術治療可適於保護言語、吞咽功能,甲狀旁腺功能,肩膀活動性。體外放射治療(EBRT)、系統性藥物治療等非手術治療應考慮實現控制局部腫瘤的發展。C 級推薦。
推薦 28
對於估計散發 MTC 完成甲狀腺切除術後單側甲狀腺切除術的如下患者進行推薦:伴 RET 種系突變、術後血清降鈣素水平升高或影像學表明殘存 MTC。一個腫大淋巴結的存在與正常血清 Ctn 水平相關不表明需重複手術。B 級推薦。
推薦 29
如果術前血清降鈣素水平小於 1000 pg / mL 並且五個或更少的轉移性淋巴結在初次被切除的患者,在首次手術有不充分的淋巴結切除需進行再次手術,包括區域定向淋巴結清掃。C 級推薦。
推薦 30
在 MTC 患者甲狀腺全切除術中,正常甲狀旁腺腺體血管蒂應該保存在原位。如果甲狀旁腺切除一切正常或如果沒有出現需要終止的程序,碎片甲狀旁腺應該移植到患者的胸鎖乳突肌,這在散發 MTC 和 MEN2B 患者中可見。而在有 RET 基因突變的 MEN2A 患者中卻很少與 HPTH 有關。在 MEN2A 和與 RET 突變相關發病率高的 HPTH 患者中,甲狀旁腺組織應該移植到異位肌肉床。B 級推薦。
推薦 31
術後 4-6 周內應該監測血清 TSH。左旋甲狀腺素替代療法應維持血清 TSH 水平使甲狀腺機能保持在正常範圍。B 級推薦。
推薦 32
術後應監測血清鈣含量。有進展性低血鈣癥狀的患者應該服用鈣和維生素 D。病人不能脫離藥物時應用緩慢替代療法。B 級推薦。
推薦 33
應該由經驗豐富的內科醫生和外科醫生共同在三級醫療中心負責管理 MEN2A 或 MEN2B 患兒。B 級推薦。
推薦 34
ATA-HST 類別 RET 密碼子 M918T 突變患兒,應該在第一年行甲狀腺切除術,甚至在出生後最初幾個月。缺乏可疑淋巴結行頸部廓清術時應基於甲狀旁腺是否可以識別和移位或自體移植。外科醫生和兒科醫生管理病人,諮詢孩子的父母后應該決定甲狀腺切除術的時機。C 級推薦。
推薦 35
ATA-H 類別患兒應基於血清 Ctn 水平升高,在 5 歲或更早時行甲狀腺切除術。患兒血清 Ctn 高於 40 pg/mL,或有影像學證據或淋巴結轉移時應行頸部廓清術。外科醫生和兒科醫生管理病人,諮詢孩子的父母后應決定甲狀腺切除術的時機。B 級推薦。
推薦 36
ATA-MOD 類別患兒應 5 歲開始行體檢、頸部超聲、檢查血清 Ctn 的水平。甲狀腺切除術的時機應該基於血清 Ctn 水平升高;然而 6 個月或每年評估可能延伸到數年或數十年。關心長期評估程序的父母可能會選擇孩子 5 歲左右行甲狀腺切除術。外科醫生和兒科醫生管理病人,諮詢孩子的父母后應該決定甲狀腺切除術的時機。B 級推薦。
推薦 37
兒童篩查 PHEO 應該 11 歲開始 ATA-H、ATA-HST 類別,16 歲開始 ATA-MOD 類別。篩查包括血漿遊離甲氧基腎上腺素和去甲腎上腺素或 24 小時尿變腎上腺素和去甲腎上腺素。患者的生化結果呈陽性時須行腎上腺 CT 或 MRI 檢查。C 級推薦。
推薦 38
MEN2A 或 MEN2B 患者和組織學證實的 MTC 時,不管年齡和表現癥狀,在任何介入性治療之前必須排除 PHEO。PHEO 的存在必須排除計劃懷孕或懷孕的 MEN2A 或 MEN2B 女性患者。如果檢測到 PHEO 應最好在晚期妊娠前治療。C 級推薦。
推薦 39
如果他們共存,PHEO 應該在 MTC 或 HPTH 之前先切除。B 級推薦。
推薦 40
妥當的術前準備後,PHEO 應該行腹腔鏡或後腹腔鏡腎上腺切除術。腎上腺不全切除術保留腎上腺皮質功能應該被視為一種可選擇的方案。B 級推薦。
推薦 41
無腎上腺的患者需要糖皮質激素和鹽皮質激素行替代療法,需要嚴格監測以確保充足的類固醇水平。病人應該被教育關於腎上腺危象的風險,戴手鏈或項鏈等能表明他們沒有腎上腺和需要皮質類固醇激素的替代治療。如果他們病情加重或受傷需要補充糖皮質激素。B 級推薦。
推薦 42
ATA-H 和 ATA-MOD 類別患者在篩查 PHEO 的時候應篩查 HPTH(ATA-H 類別 11 歲和 ATA-MOD 類別 16 歲)。C 級推薦。
推薦 43
HPTH 患者應該切除明顯甲狀旁腺腫大。如果所有四個腺體均腫大,手術選擇每個腺體的一塊行甲狀旁腺不全切除術保留血管蒂或甲狀旁腺全切除術而應自體移植。C 級推薦。
推薦 44
MTC 患者行甲狀腺切除術後發展的 HPTH 應該定位研究之前的頸部手術。再次切除腫大甲狀旁腺,甲狀旁腺大小正常的應該留在原位。如果只發現一個甲狀旁腺腫大,而之前已切除另外三個甲狀旁腺,則應保留部分甲狀旁腺且保證足夠的血液供應或自體移植。C 級推薦。
推薦 45
臨床醫生應該考慮 TNM 分期、淋巴結轉移的數量和術後血清 Ctn 水平應用於預測預後和計劃長期隨訪的甲狀腺切除術治療的 MTC 患者。C 級推薦。
推薦 46
術後 3 個月應檢測血清 Ctn 和 CEA 水平,如果檢測不到或在正常範圍內時,應該每 6 個月到 1 年檢測,以後每年檢查一次。C 級推薦。
推薦 47
患者術後血清 Ctn 升高水平小於 150 pg/mL 應該做個體檢、頸部超聲。如果這些檢查結果實陰性的,患者應遵循每 6 個月檢測血清 Ctn 和 CEA 水平以及頸部超聲。C 級推薦。
推薦 48
如果患者術後血清 Ctn 水平超過 150 pg/mL 應該由影像學評估,包括頸部超聲、胸部 CT、肝臟增強磁共振成像或三相對比增強 CT、骨顯像和骨盆、中軸骨 MRI。C 級推薦。
推薦 49
檢測甲狀腺切除術後患者的血清 Ctn 和 CEA 水平,應該至少每 6 個月測量標記其水平來確定他們倍增時間。B 級推薦。
推薦 50
手術切除的持續或複發性局部 MTC 且無遠處轉移患者,應該切除影像學陽性或活檢陽性的頸部中央(VI 級)或橫向(II-V 級)病變。應避免局限的手術方式,比如只切除有嚴重轉移性淋巴結等,除非之前在此區域有廣泛的手術史。C 級推薦。
推薦 51
術後 RAI 並不表示甲狀腺切除術後 MTC;但局部或遠處轉移的包含 MTC 和 PTC/FTC 者應考慮。E 級推薦。
推薦 52
局部複發的高危患者(微觀或宏觀殘餘 MTC,甲狀腺局部侵襲,或廣泛的淋巴結轉移)術後應考慮頸部和縱隔輔助 EBRT,以及應注意氣道阻塞的風險。其潛在好處必須權衡與治療相關的急慢性毒副作用。C 級推薦。
推薦 53
不應該給予因血清 Ctn 和 CEA 水平增加,但沒有明確轉移的病人進行系統性治療。也不應該給予穩定的轉移患者,即由影像證據支持和血清 Ctn 和 CEA 倍增時間大於 2 年者行系統性治療。C 級推薦。
推薦 54
持續或複發性 MTC 患者甲狀腺切除術後,每個人都應該考慮腹腔鏡或打開評價,肝臟活檢排除隱匿性轉移之前讓他們經歷一個漫長而艱巨的頸部重複手術。C 級推薦。
推薦 55
MTC 患者發現轉移和神經癥狀應行腦影像學檢查,包括是否應用系統性治療。孤立腦轉移患者手術切除或 EBRT(包括立體定向放射外科治療)。多重腦轉移應行整個大腦 EBRT。C 級推薦。
推薦 56
患者脊髓受壓緊急治療需要糖皮質激素和手術減壓治療。如果患者不適合手術應行 EBRT。C 級推薦。
推薦 57
MTC 患者骨折或極容易骨折時需要治療。治療選擇包括手術、 理療(射頻或冷凍療法)、骨水泥注入以及 EBRT。C 級推薦。
推薦 58
患者存在痛苦的骨性轉移癥狀時,建議 Denosumab(狄諾塞麥)或磷酸鹽治療。C 級推薦。
推薦 59
大、孤立的肺轉移應考慮手術切除。周邊轉移且小應考慮射頻消融術。多重轉移,且進行性增大的患者應考慮應用系統性治療。C 級推薦。
推薦 60
大、孤立肝轉移患者應考慮手術切除。播散不到 30 mm,涉及不到肝臟三分之一大小的腫瘤應考慮化療。C 級推薦。
推薦 61
皮膚轉移如果可能的話應該手術切除。多個皮膚病變最好由 EBRT 或乙醇注射治療。C 級推薦。
推薦 62
出現轉移引起的疼痛、機械性壓迫或激素過剩的跡象和癥狀時,應考慮姑息療法,包括手術、EBRT 或全身治療。C 級推薦。
推薦 63
使用單葯或組合細胞毒性化療方案不應作為一線治療患者的持續或複發性 MTC 的低反應率,寄希望於新治療方法出現。D 級推薦。
推薦 64
在某些入選病人中,理想情況下是設計良好的臨床試驗,或許可考慮應用放射性標記物或預靶向放射免疫療法。C 級推薦。
推薦 65
重要的腫瘤負荷和有癥狀或進展性的轉移性疾病患者根據 RECIST 應用 TKIs(酪氨酸激酶抑製劑)治療靶向 RET 和 VEGFR 酪氨酸激酶均應被視為系統性治療。一種 TKIs vandetanib(凡德他尼)或 cabozantinib(卡博替尼)可以作為一線單葯作為晚期侵襲性 MTC 患者的系統性治療。A 級推薦。
推薦 66
對晚期 MTC 有腹瀉的病人,應與早期使用抗動力藥物治療。其他療法包括生長抑素類似物和局部手術或化療栓塞等治療。C 級推薦。
推薦 67
轉移性 MTC 和庫興氏綜合征患者由於異位分泌 ACTH 或 CRH 往往明顯衰弱,儘管他們預後不良但仍需積極應該治療。治療方法包括藥物治療,應用酮康唑、米非司酮、氨魯米特、甲吡酮或米托坦等。難治性病例時雙側腎上腺切除術也是一種選擇。C 級推薦。
結語
修訂後的 ATA 甲狀腺髓樣癌管理指南是為指導臨床醫生對散發和遺傳性 MTC 患者的管理。儘管明顯改進了 MTC 的診斷和治療,但仍有許多工作要做。晚期 MTC 患者是否需要更有效的治療是一個有爭議的話題。與安慰劑相比, TKIs vandetanib(凡德他尼)和 cabozantinib(卡博替尼)能夠增加晚期 MTC 患者的 PFS;然而,隨著時間的推移,MTC 會變得抵抗這些藥物進而疾病再進展。
雖然在臨床試驗中已有新的分子靶向治療進行評估,但一種單葯不太可能會有療效。寄希望於 MTC 的腫瘤細胞和動物模型等臨床前研究,尤其是收集 TKI 臨床試驗的腫瘤組織進行分子分析,將有助於理解腫瘤耐藥性的機制,從而發展成有效的組合療法。
本文由丁香園學術編輯 王小峰 編譯
編輯:程培訓
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