小細胞肺癌個體化治療進展

07-22

作者：張爽柳菁菁程穎

單位：吉林省腫瘤醫院

程穎教授，主任醫師，博士研究生導師，享受國務院特殊津貼，衛生部有突出貢獻中青年專家。現任吉林省腫瘤醫院院長、吉林省腫瘤研究所所長、吉林省抗癌協會理事長。擔任中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長、CSCO小細胞肺癌專家委員會主任委員、中國抗癌協會常務理事、中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員、中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會副主任委員、中華醫學會腫瘤學分會委員、中國醫師協會肺癌專業委員會副主任委員、吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員、吉林省抗癌協會腫瘤精準醫學及藥物治療專業委員會主任委員，吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員

小細胞肺癌（SCLC）是肺癌中侵襲性最強的亞型，也是研究者關注的焦點。近年來，國內外腫瘤醫師在SCLC的診治領域進行了不斷探索，SCLC治療策略正在改變。手術治療成為早期SCLC綜合治療中的重要組成部分，術後輔助治療選擇逐漸明晰；胸部放療在SCLC治療中進一步優化，應用範圍進一步擴展；預防性腦照射（PCI）更加完善；化療方案不斷優化，開始嘗試新的化療藥物與新的治療模式，為SCLC 提供新的治療選擇。隨著基因組測序技術，生物信息學的不斷進步與大數據平台的建立和應用，SCLC 的精準醫療初露端倪，極光激酶（Aurorakinase）抑製劑、抗體偶聯藥物、免疫檢查點抑製劑成為SCLC個體化治療中的新星。深入探索SCLC分子機制，尋找潛在治療靶點，研發新的藥物是實現SCLC個體化醫療的希望。

SCLC治療策略精細化

SCLC的治療一直是困擾醫生的難題，然而研究者探索的腳步從未停歇，40年間SCLC的治療模式逐漸改變，以放化療為主的綜合治療不斷細化。2016 年結合最新的研究進展和中國自己的研究結果，中國臨床腫瘤協會（CSCO）制定了中國第一個SCLC的臨床指南，成為SCLC 治療的又一重要事件。

手術作為腫瘤治療的一種重要手段，曾一度成為SCLC治療的禁忌，2010年以後研究者開始重新思考外科治療對SCLC治療的作用和意義。對監測、流行病學和最終結果（SEER）的回顧性分析發現，早期 SCLC手術治療可以獲得更好的生存，手術治療成為約5%的早期SCLC綜合治療中不可或缺的部分，因此CSCO指南推薦肺葉切除術肺門、縱隔淋巴結清掃術，是T1～2N0的局限期SCLC的基本治療策略。 SCLC術後是否接受輔助化療，證據仍然來自回顧性研究，JCOG9101研究證實術後SCLC接受輔助化療有生存獲益，Ⅰ期患者獲益顯著，5年總生存（OS）率為66%。針對術後輔助放療有兩項回顧性研究，SEER資料庫的回顧性分析發現，N2患者術後接受輔助放療生存期可提高6個月（22個月vs. 16 個月）。另一項美國國家癌症資料庫（NCDB）的回顧性分析發現，輔助放療使N2患者5年生存率提高10%（P<0.001），N1患者5年生存率提高5.6%（P=0.22），儘管N1患者術後放療的生存率沒有差異，但N1患者有生存獲益的趨勢。故指南推薦SCLC術後應行依託泊苷鉑類的輔助化療，N2和N1患者行輔助放療。

胸部放療是指南推薦的局限期SCLC的基本治療策略。然而胸部放療的理想分割方式仍在探索中。CONVERT研究比較了1次/日與2次/日放療對體能狀態（PS）較好的局限期SCLC 患者的療效和毒性。研究發現兩種分割方式的生存獲益和毒性相似，但2次/日放療的治療完成情況較好。研究認為兩種分割方式都可以作為PS評分好的局限期SCLC患者的治療選擇。對於廣泛期SCLC是否有必要進行胸部放療，有研究比較了完成4～6個周期含鉑化療獲得緩解的廣泛期SCLC患者接受或者不接受胸部放療的局控率和生存獲益情況，研究發現胸部放療可延長患者的無進展生存期（PFS），同時也提高了2年生存率和胸部控制率，研究認為對一線化療敏感的廣泛期SCLC患者，如果遠處轉移病灶得到控制且一般狀態較好，可行胸部放療。

PCI 雖然能夠降低SCLC 腦轉移的發生和改善生存，但是其相關毒性不可忽視。PCI的神經毒性主要由其對室管膜下層和海馬區神經前體細胞的損傷和誘導的炎症反應所致。而發生在海馬區的腦轉移低於5%，海馬體保護的精準放療理論上能夠降低神經認知功能損害，目前相關的研究正在進行。對於廣泛期SCLC，PCI是否有價值，日本的一項PCI 治療廣泛期SCLC的Ⅲ期研究發現，雖然PCI顯著降低腦轉移發生的風險，但並未改善OS，因此廣泛期 SCLC 化療有效患者是否進行PCI 治療需要根據患者的個體情況綜合考慮。

在廣泛期SCLC一線治療方面，研究者也進行了探索。伊立替康/順鉑（IP）方案雖然是廣泛期SCLC一線治療的標準方案之一，但不同的研究伊立替康採用的劑量並不相同。不同劑量IP 方案一線治療廣泛期SCLC的Ⅱ期研究，通過劑量爬坡探索伊立替康的合理劑量。

拓撲替康是目前推薦的SCLC的二線治療方案，然而其有效率不足20%。對複發耐葯SCLC的治療研究者也進行了諸多嘗試，但始終沒有突破性進展。有研究採用小劑量順鉑、依託泊苷、伊立替康，每周用藥的節拍化療方案與拓撲替康單葯比較治療敏感複發SCLC的初步結果獲得OS和PFS改善，但是節拍方案3/4級血液學毒性發生率更高，並且因毒性減量和延遲治療的情況更常見。節拍聯合化療方案或許可作為SCLC的二線治療選擇，但其安全性需要關注。未來需要深入探索節拍化療的最佳藥物組合、合理劑量、應用的頻率、持續的期限，以及明確適合進行節拍化療的人群。

SCLC個體化治療的探索

精準醫學的提出正在改變臨床實踐，驅動基因的發現和靶向藥物的發展正在使腫瘤診治領域向精准醫療邁進。精準醫學的浪潮也促進了SCLC個體化治療的發展。儘管SCLC個體化治療的探索麵臨諸多挑戰，但為實現SCLC的個體化治療，針對潛在的靶點，包括靶向Aurora激酶、Notch信號通路、免疫靶向等幾個方面進行了不斷嘗試。

2.1 Aurora kinase 抑製劑

Aurorakinase參與中心體的成熟和分裂，紡錘體的組裝，染色體排列到赤道板，平均分配到子細胞和細胞質分裂，在有絲分裂中發揮重要作用。Myc是Aurora 激酶的轉錄調節因子，能夠上調Aurorakinase表達，而Aurora-A具有穩定Mycn，抑制Mycn降解的作用。研究發現存在Myc改變的SCLC對Aurora激酶抑制更敏感。Myc是一個與小細胞肺癌關係密切的原癌基因，約20%的SCLC存在Myc家族基因的改變。Myc受多種信號調控，也可以調控多種基因。Tp53/RB基因敲除鼠自發形成腫瘤，單細胞分析發現某些腫瘤細胞具有更強的增殖能力，這樣的細胞高表達上皮細胞黏附分子（EpCAM）和 CD24，低表達CD44，同時存在Myc家族基因異常活化，抑制Myc活化能夠影響這類細胞的生長、自我更新和生存。提示存在Myc基因活化的SCLC 可能是SCLC 重要的一種亞型，最近Mollaoglu教授及其團隊首次構建了 c-Myc小鼠SCLC模型，而且這種類型的SCLC侵襲性更強，生長更迅速。靶向Myc可能是未來治療這類SCLC 的策略之一。

alisertib是一種選擇性AuroraA抑製劑。但 alisertib 治療非選擇性複發耐葯SCLC 的Ⅱ期研究中的有效率僅為21%，與二線拓撲替康療效相當。可見Aurora激酶抑製劑發揮療效同樣需要篩選適合的人群。2016年歐洲臨床腫瘤協會年會（ESOM）報道了Alisertib比對安慰劑聯合紫杉醇二線治療SCLC的研究。研究發現接受Alisertib 紫杉醇聯合治療和安慰劑聯合紫杉醇治療的PFS分別為3.32個月和2.17個月（P=0.038），其中c-Myc陽性患者從alisertib 紫杉醇聯合治療中獲益更多，而且其中1例存在Mycl1融合基因的SCLC患者，alisertib治療後，療效接近完全緩解（CR），PFS長達18個月。提示Mycl1融合基因可能是SCLC的治療靶點。這項研究看到了SCLC實現個體化治療的希望，然而Mycl1融合基因能否使SCLC個體化治療的夢想成真，還需要明確Aurora激酶抑製劑在存在Mycl1-JAZF1融合基因的SCLC中的潛在分子機制，存在不同的Mycl1融合基因的SCLC對Aurora激酶抑製劑療效是否有差異。另外Mycl1融合基因是否能夠成為治療靶點也需要臨床研究進行驗證。

2.2 抗體偶聯藥物

近年來，化療藥物在SCLC治療中鮮有突破，針對SCLC異常基因突變的靶向治療屢屢受挫，而通過單克隆抗體聯合細胞毒性藥物精準攻擊目標腫瘤細胞的抗體偶聯藥物（ADCs）逐漸進入了人們的視野。抗體偶聯藥物不但能特異性識別腫瘤細胞的表面抗原，而且可利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素靶向殺滅腫瘤細胞。通過這種組合方式，既降低了細胞毒性藥物對正常細胞的毒性，又克服單克隆抗體單獨給葯時臨床療效的局限性，是非常具有前景的藥物。

Rova-T 由人源化的DLL3 單克隆抗體偶聯DNA 損傷劑pyrrolobenzodiazepine二聚體毒素組成，利用腫瘤細胞表面的DLL3表達識別腫瘤細胞並將細胞毒性葯物輸送到腫瘤細胞內，達到定向殺死腫瘤細胞的作用。 DLL3是Notch信號的配體之一，是Notch信號的抑制因子，可直接影響Notch下游的靶基因ASCL1，DLL3過表達與神經內分泌腫瘤的發生相關。免疫組織化學檢測顯示約有80%的SCLC腫瘤組織和腫瘤細胞表面存在 DLL3表達，因此DLL3可能是SCLC理想的治療靶點。研究發現，在SCLC患者衍生的鼠移植瘤模型中（PDX）給予Rova-T治療可獲得持久的療效。Rova-T 治療複發SCLC 的劑量爬坡研究納入一線系統治療後進展的SCLC 患者73 例（2/3 為廣泛期、1/3 為局限期），共獲得50 例患者的組織標本，並檢測了DLL3 的表達水平。研究確定的有效劑量為 0.2～0.4 mg/kg，該劑量組60 例可評價患者的客觀緩解率（ORR）為20%，臨床獲益率（CBR）為70%。DLL3 可評價患者 28 例，ORR為39%，CBR為75%，Rova-T二線治療DLL3 患者的ORR為40%，CBR為73%；三線治療的ORR為 38%，CBR為77%。初步的研究結果驗證了Rova-T對 SCLC具有良好的療效，成為SCLC個體化治療漫漫長路中的一道曙光。2016 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上更新報道，被選為突破性研究。2016 年世界肺癌大會（WCLC）再次更新研究結果， 60 例可評價患者的中位PFS為2.8 個月，中位OS為4.6 個月，1 年OS為18%。在DLL3 ≥50%的26 例患者中， 10 例（38%）獲得緩解，中位PFS為4.3 個月，中位OS為5.8 個月，1 年生存率為29%。該研究證實了Rova-T治療SCLC 尤其是DLL3 高表達的患者具有顯著而持久的療效。對於仍然沒有標準治療推薦的SCLC 三線治療的患者，Rova-T治療DLL3 高表達患者可以獲得50%的 ORR和33%的1 年生存率，遠遠高於傳統化療藥物的療效。未來Rova-T 能否成為SCLC 三線治療的標準治療選擇，也許正在進行的Rova-T針對DLL3 表達的SCLC 三線治療的Ⅱ期研究（TRINITY）能夠回答這個問題。 Rova-T不僅是治療SCLC首個有效的ADCs，而且DLL3可能是Rova-T治療SCLC的第一個預測生物標誌物，這為一直以來令人傷神的SCLC的個體化治療帶來了希望，成為SCLC個體化治療的先鋒。未來Rova-T治療 SCLC的研究也將由二、三線治療進入到一線治療，此外 Rova-T治療神經內分泌腫瘤的籃子研究也正在進行中， Rova-T能否取得更好的結果，令人期待。

2.3 免疫靶向治療是突破SCLC治療困境的希望

免疫靶向治療的熱度繼續攀升，在多種實體瘤中獲得突破性進展。SCLC基因組不穩定，存在較高的突變負荷，理論上可能對免疫靶向治療更敏感。免疫靶向治療在SCLC中也進行了諸多嘗試。細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4（CTLA-4）抑製劑伊匹單抗（ipilimumab）是首個用於SCLC研究的免疫靶向藥物，但是 Ⅲ期發現ipilimumab聯合標準化療並不能夠改善廣泛期SCLC的OS和PFS。這可能與ipilimumab活化的是淋巴結中T淋巴細胞，能否在腫瘤組織發揮作用，發揮多少作用有關，也不除外SCLC中存在與ipilimumab耐葯相關的信號轉導異常，例如干擾素-γ（IFN-γ）。另外在ipilimumab聯合化療的Ⅱ期臨床試驗探索性分析中發現治療前自身抗體高表達的患者可能從中獲益，但需要進一步驗證。

雖然針對T細胞活化早期的激活階段的CTLA-4抑製劑在SCLC一線治療並未獲得陽性結果，但是死亡受體-1/死亡受體配體-1（PD-1/PD-L1）抑製劑針對外周或腫瘤組織中T細胞活化晚期的效應階段，聯合阻斷不同的免疫抑制通路是更有希望的治療策略之一。有研究評價了nivolumab聯合ipilimumab治療既往接受過含鉑方案一線治療後進展的SCLC的療效和安全性。研究顯示nivolumab3mg/kg ipilimumab1mg/kg獲得7.9個月的OS，2年生存率達30%。聯合治療的生存結果令人鼓舞，並推薦nivolumab3mg/kg ipilimumab1mg/kg，每3周1次的方案進行Ⅲ期臨床試驗研究，而且在美國國家綜合癌症網路（NCCN）2017 年 SCLC第一版中nivolumab±ipilimumab成為敏感複發 SCLC二線治療的新推薦。PD-1和PD-L1抑製劑一線治療正在進行中，能否改變廣泛期SCLC一線治療策略值得期待，在中國開展PD-1和PD-L1抑製劑一線和二線治療 SCLC 的研究也將為我國SCLC 患者帶來新的希望。

SCLC分子機制研究及尋找個體化治療潛在靶點

二代測序技術的發展和生物信息學的進步使人們深入理解腫瘤發生髮展的分子基礎成為可能。非小細胞肺癌（NSCLC）驅動基因的發現和相關靶向藥物的研發，徹底改變了NSCLC的診療模式，成為腫瘤精準治療的先鋒和典範。然而與NSCLC 相比，SCLC由於腫瘤組織來源有限，驅動突變和可以藥用的靶點仍在探索中。從2012年開始，陸續發表了有關SCLC的二代測序結果，發現TP53和RB1失活突變普遍存在於SCLC，然而在腫瘤中TP53和RB1基因改變的類型眾多，TP53和RB1基因失活可能使腫瘤獲得了一些新的功能，但對這些功能依然不了解，針對TP53 和RB1 的治療仍然困難重重。

Notch 家族和Myc 家族基因改變也是多項SCLC 基因組分析中發現的共同特徵。Notch-DLL-3-ASCL1 信號通路是肺發育和分化的重要信號途徑， ASCL1 是參與神經內分泌分化的重要轉錄因子， Notch和ASCL1 通過調節增殖分化凋亡，上皮間質轉化等多種細胞功能參與肺神經內分泌腫瘤的發生。活化Notch 通路或抑制ASCL1 信號都會影響SCLC 的發生和發展。Tp53/RB敲除鼠ASCL1 基因後，就不會發生SCLC。這可能與ASCL1 促進SCLC其他致癌基因和維持神經內分泌表型基因表達有關，因此ASCL1 被認為是未來SCLC的一個潛在的治療靶點。

核轉錄因子I/B（NFIB），參與調節肺分化相關的基因，15%SCLC中可見NFIB的基因擴增，常伴隨Mycl1 的擴增，推測NFIB與Mycl1 二者可能協同作用促進腫瘤生長。研究發現NFIB使染色質處於轉錄的開放狀態，有利於腫瘤轉移的相關基因表達，NFIB 可能成為 SCLC 的治療靶點。

與其他腫瘤相比，SCLC外周血中循環腫瘤細胞（CTCs）數量更多，CTCs克服 SCLC組織來源有限的制約，成為SCLC研究的有力手段。耐葯是阻礙SCLC 治療進展的主要羈絆。目前對SCLC 化療敏感性的判斷是基於臨床治療結果的回顧性分析。如果在治療前能夠區分敏感的患者，給予化療，耐葯的患者避免無效治療，嘗試更希望獲益的治療手段，將改善SCLC患者的臨床結局，實現個體化治療。Carter等探索了治療前SCLC的CTCs 分子特徵能否預測治療的敏感性。該研究發現根據 CTCs 全基因組拷貝數譜可以區分敏感型和耐葯型 SCLC，總體準確率為90.3%。也證實基於患者治療前 CTCs的基因拷貝數分型，敏感型和耐葯型SCLC的 PFS 有顯著性差異。另外該研究還發現敏感患者在基線、複發時的基因拷貝數譜相當穩定一致，而與耐葯患者的基因拷貝數譜不同，提示SCLC原發耐葯的遺傳改變與獲得性耐葯的改變是不同的。研究認為基線時CTCs的遺傳改變與SCLC治療結果相關，這些遺傳改變可能成為治療前預測SCLC 化療敏感性的標誌物。通過CTCs對SCLC進行更精準的分型，將成為未來臨床研究對SCLC 患者進行分層和發展個體化治療的重要方法。

小結

隨著各項研究的進行，SCLC的臨床實踐正在悄然改變，化療依然是SCLC治療的基石，放療在SCLC 的治療中應用範圍更廣，手術也成為SCLC個體化治療的重要組成部分，抗體偶聯藥物Rova-T使SCLC個體化治療曙光乍現，使研究者對個體化治療有了不同的概念和理解，免疫檢查點聯合治療成為SCLC二線治療新選擇，這些研究使SCLC的個體化治療充滿無限希望，但SCLC的治療仍然存在諸多問題，充滿挑戰。鼓勵患者參加臨床試驗，積極開展國內SCLC 的新葯研究，將為SCLC患者提供更多治療的機會。然而只有深入理解SCLC的分子機制才能真正實現 SCLC治療的突破。

節選自：中國腫瘤臨床2017年第44卷第12 期

腫瘤醫學論壇綜合整理