抗惡性腫瘤葯

化學治療（chemotherapy）是惡性腫瘤治療的三大傳統方法之一。1941年， Huggins和Hodges應用己烯雌酚（diethylstilbestrol）治療前列腺癌使患者緩解，從而揭開了現代腫瘤化療的序幕。

抗癌藥物的發現傳統上是通過用動物腫瘤模型對合成的化學物質和天然產物進行大規模篩選實現的。腫瘤化療最初二十年（1950～1970）發現的有效藥物，大部分作用於DNA分子或其前體，抑制基因產物的合成或引起DNA本身不可修復的損傷。近幾年來，主要是對天然產物如紫杉醇（taxanes）等和半合成產物如依託泊苷（etoposide）等進行結構改造，以獲得作用更強、毒性更小的抗癌藥物。

近二十年來分子生物學的進展，極大地促進了人類對抗惡性腫瘤藥物的作用機制、耐葯機制的理解，發現了一系列腫瘤化療新的作用靶點，出現了生物反應調節葯、細胞分化誘導葯、血管生成抑製藥、各種細胞因子、單克隆抗體和基因治療等腫瘤生物學治療藥物與方法。例如，細胞分化誘導葯全反式維甲酸（retinoic acid，RA）可提高急性粒細胞白血病的緩解率，即使在傳統化療失敗時也能發揮作用。同類藥物13-順式RA可用於預防頭頸部腫瘤患者第二個原發腫瘤的發生。這些基於腫瘤生物學新知識的嶄新治療方法，將使腫瘤的藥物治療發生革命性的變化。

抗惡性腫瘤葯的藥理作用機制

一、抗腫瘤作用的細胞生物學機制

細胞周期（cell cycle）是指親代細胞有絲分裂結束到下一代有絲分裂結束之間的間隔。有絲分裂後產生的子代細胞，經過長短不等的間隙期，也稱DNA合成前期（G1期），進入DNA合成期（S期），完成DNA合成倍增後，再經短暫的休止期，也稱DNA合成後期（G2期），細胞又再進入有絲分裂期（M期）。有時細胞周期明顯延長，細胞長期處於靜止的非增殖狀態，稱為G0期。G0期細胞與G1期細胞的區別在於前者對正常啟動DNA合成的信號缺乏反應。但是，處於G0期的細胞並非死細胞，它們繼續合成DNA和蛋白質，還可以完成某一特殊細胞類型的分化功能。這些細胞作為儲備細胞，一旦有合適的條件，即可重新進入增殖的細胞群中並補充到組織中。

正常細胞和腫瘤細胞都經歷細胞周期。然而，正常組織和腫瘤組織的區別之一，是處於不同細胞周期中的細胞數目不同。處於增殖期的腫瘤細胞在腫瘤全細胞群中的比率稱生長比率（growth fraction, GF）。增長迅速的腫瘤GF值較大（接近1），對化療藥物敏感，如急性白血病等；增長緩慢的腫瘤GF值較小（約0.01～0.5），對化療藥物不敏感，如多數實體瘤。體內的腫瘤組織一般早期生長較快，但當腫瘤體積增大到一定程度後，由於缺血、營養不良和血管生成減慢等原因，使其生長變慢。這時通過手術或放射治療可減輕腫瘤負荷，同時促使剩餘的腫瘤細胞重新又進入活躍的增殖狀態，也提高了腫瘤對化療藥物的敏感性。

根據各種抗惡性腫瘤藥物對各期腫瘤細胞的殺滅作用不同，將抗惡性腫瘤藥物分為兩大類：

1. 周期特異性藥物（cell cycle specific agents, CCSA）　是指僅對增殖期某一期細胞有殺滅作用的藥物。如抗代謝葯（antimetabolites）、拓撲異構酶抑製藥（topoisomerase inhabitors）等主要作用於S期細胞，屬於S期特異性藥物；長春鹼類（vinca alkaloids）、紫杉鹼類（taxanes）等主要作用於M期細胞，屬於M期特異性藥物；博來黴素（bleomycin）等主要作用於G2期細胞，屬於G2期特異性藥物。

2. 周期非特異性藥物（cell cycle non-specific agents, CCNSA）　是指一般對增殖期細胞殺滅作用較強，對一部分非增殖期細胞也有殺滅作用的藥物。如烷化劑（alkylating agents）、鉑類化合物（platinum compounds）、絲裂黴素C（mitomycin C）和放線菌素D（dactinomycin D）等。

二、抗腫瘤藥物作用的生化機制

1. 干擾核酸生物合成 藥物分別在不同環節阻止核酸的生物合成和利用，屬於抗代謝葯。大多數抗代謝葯的化學結構與正常細胞內的某些成分相似。①葉酸拮抗藥，可抑制二氫葉酸還原酶，如甲氨喋呤(methotrexate)等；②嘧啶拮抗藥，如氟尿嘧啶(fluorouracil)可抑制胸苷酸合成酶，阿糖胞苷(cytarabine)可抑制DNA多聚酶等；③嘌呤拮抗藥，可抑制嘌呤核苷酸互變，如巰嘌呤(mercaptopurine)等；④核糖核苷酸還原酶抑製藥，如羥基脲(hydroxyurea)等。

2. 干擾蛋白質合成與功能 藥物可干擾微管蛋白聚合與解聚間的平衡、干擾核糖體的功能或影響氨基酸供應。①微管蛋白抑製藥，如長春鹼類（vinca alkaloids）和紫杉鹼類（taxanes）等；②干擾核糖體功能的藥物，如三尖杉酯鹼類（harringtonines）；③影響氨基酸供應的藥物，如左旋門冬醯胺酶（L-asparaginase）等。

3. 嵌入DNA干擾轉錄過程 藥物可嵌入DNA鹼基對之間，干擾轉錄過程，從而阻止RNA的形成，屬於DNA嵌入葯。如dactinomycin D和阿黴素（doxorubicin）等蒽環類抗生素。

4. 影響DNA結構與功能 直接破壞DNA的結構或抑制拓撲異構酶活性，從而影響DNA的複製和修復功能。①烷化劑，如氮芥（mechlorethamine）、環磷醯胺（cyclophosphamide）和塞替派（thiotepa）等；②破壞DNA的鉑類化合物，如順鉑（cisplatin）；③破壞DNA的抗生素，如bleomycin和mitomycin C；④拓撲異構酶抑製藥如喜樹鹼類（camptothecine）和鬼臼毒素（podophyllotoxin）衍生物。

5. 影響激素平衡 藥物通過影響激素平衡從而抑制某些激素依賴性腫瘤。①雌激素類葯和雌激素拮抗藥；②雄激素類葯和雄激素拮抗藥；③孕激素類葯；④糖皮質激素類葯；⑤促性腺激素釋放激素抑製藥，如亮丙瑞林（leuprolide）、戈舍瑞林（goserelin）等；⑥芳香酶抑製藥，如氨魯米特（aminoglutethimide）、阿那曲唑（anastrazole）等。

常用的抗惡性腫瘤葯

一、 抗代謝葯

（一）葉酸拮抗藥

甲氨蝶呤 Methotrexate

【藥理作用與機制】　Methotrexate （MTX）的化學結構與葉酸相似，通過競爭性抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolate reductase，DHFR），阻斷二氫葉酸（dihydrofolate, FH2）還原成四氫葉酸（tetrahydrofolate, FH4），從而使N5，N10-甲烯四氫葉酸（N5，N10-Methylene-FH4）減少。N5，N10-甲烯四氫葉酸是體內的重要輔酶形式，起著傳遞一碳單位的作用。而四氫葉酸是嘧啶、嘌呤生物合成的必需物質，所以當細胞內的N5，N10-甲烯四氫葉酸耗竭，最終減少了DNA、RNA和蛋白質的生物合成，致使細胞死亡。另外，MTX在細胞內可形成多聚谷氨酸鹽形式，增加了它的體積及所帶的負電荷數目，使MTX長期滯留於特定細胞內。因此，有該反應能力的細胞（如淋巴母細胞）可能對MTX的殺細胞作用更敏感。

【體內過程】　小劑量口服吸收較好。當劑量超過30mg，其口服吸收率下降且有明顯的個體差異，可以採用肌內注射或靜脈注射給葯。給葯後藥物可分布於腸道上皮、肝臟、腎臟、皮膚、腹水及胸膜滲出物等。由於MTX不能通過血腦屏障，可通過鞘內注射給葯來殺滅CNS內的腫瘤細胞。MTX主要以原形經腎排泄，既可通過腎小球濾過也可通過腎小管的主動分泌。較大劑量給予MTX時，7%～30%的藥物在肝醛氧化酶作用下生成7-羥基甲氨蝶呤，隨尿排出。

【臨床應用】　主要與其他化療藥物聯合用於治療急性淋巴細胞白血病、淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、頭頸部癌和膀胱癌，也可用於CNS白血病。小劑量應用可治療一些非癌性疾病如銀屑病、類風濕性關節炎等。此外，尚可用於同種骨髓移植和器官移植。

【不良反應】

1. 常見副作用　骨髓抑制（白細胞和血小板減少）、胃腸道毒性（口腔炎、胃炎、腹瀉等）、脫髮、皮疹和紅斑等。多數不良反應可以通過醛氫葉酸（leucovorin,甲醯四氫葉酸）預防或逆轉，因為leucovorin在細胞內轉化為N5，N10-甲烯四氫葉酸，而且更易被正常細胞攝取。

2. 腎毒性　大劑量應用MTX時應注意鹼化和水化尿液，同時監測血葯濃度以避免嚴重的腎損害。

3. 肝毒性　大多數病人表現為可逆的血清轉氨酶升高。少數病人由於小劑量長期應用，可能引起肝纖維化和肝硬化。注意監測肝功能。

4. 肺毒性　應用MTX的兒童可能出現咳嗽、呼吸困難、發熱及紫紺。Ｘ光片見浸潤性陰影。停葯可逆轉。

5. CNS毒性　由鞘內注射導致。表現為亞急性腦脊膜激惹征、頸項強直、頭疼和發熱等，極少數病人出現癲癇、腦病和截癱。

6. 禁忌症　MTX有墮胎作用，孕婦禁用。

（二）嘧啶拮抗藥

氟尿嘧啶 Fluorouracil

【藥理作用與機制】　Fluorouracil（5-FU）本身無抗腫瘤活性，需在體內轉化為一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）才能發揮作用。FdUMP與胸苷酸合成酶（thymidylate synthase）及N5，N10-甲烯四氫葉酸結合形成三重複合物，遊離的胸苷酸合成酶減少，使脫氧尿苷酸（dUMP）不能生成脫氧胸苷酸（dTMP），因而DNA合成減少。5-FU可與大量leucovorin同時應用，以期形成最大量的三重複合物，並阻止FdUMP從複合物上解離。此外，FdUMP可以偽代謝物摻入RNA分子中，影響RNA及蛋白質的合成及功能，最終使細胞死亡。　

【體內過程】　口服吸收差，多採用靜脈注射給葯。該葯能較好穿透入各種組織，包括CNS。5-FU經肝臟代謝，一部分轉化為二氫氟尿嘧啶和尿素從尿中排出，一部分轉化為CO2從肺中呼出。可採用肝動脈內注射或腹膜內注射給葯以獲得較高的局部藥物濃度，減少全身毒性反應。

【臨床應用】　主要用於治療實體瘤，如結腸直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及頭頸部癌等。局部應用治療皮膚過度角化症和表皮基底細胞癌。

【不良反應】　常見不良反應有噁心、嘔吐、腹瀉、厭食、胃腸道及口腔黏膜潰瘍、脫髮、骨髓抑制（衝擊性給葯時）。長期全身給葯可見「手足綜合征」，表現為手掌和足底部紅斑及脫屑。肝動脈內注射給葯的不良反應是短暫的肝毒性，偶而引起膽管硬化。

阿糖胞苷 Cytarabine

【藥理作用與機制】　Cytarabine（Ara-C）在細胞內脫氧胞苷激酶（deoxycytidine kinase）作用下轉化為三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNA polymerase），也可直接以偽代謝物形式摻入DNA分子，終止核苷酸鏈的延長。它還抑制胞嘧啶核苷酸還原成脫氧胞嘧啶核苷酸。

【體內過程】　由於ara-C易在腸道粘膜胞苷脫氨酶（cytidine deaminase）的作用下生成無細胞毒性的阿糖尿苷（ara-U），故不作口服。靜脈給葯後，ara-U快速分布於體內各組織。但是它不能在CNS中達到有效濃度，治療CNS白血病時需要進行鞘內注射。Ara-C可在各組織中進一步氧化脫氨形成ara-U，兩者都經腎臟排泄。

【臨床應用】　Ara-C主要與硫鳥嘌呤（tioguanine，6-TG）及DNR聯合用於治療急性非淋巴細胞白血病，對成人的急性非淋巴細胞性白血病特別有效。　

【不良反應】　主要不良反應為噁心、嘔吐、腹瀉和嚴重的骨髓抑制。偶見肝功能障礙。大劑量應用或鞘內注射可引起癲癇或精神狀態改變。

吉西他濱 Gemcitabine

Gemcitabine的化學結構與ara-C相似，在體內也需經脫氨及磷酸化作用而獲得活性。其作用機制也與ara-C類似，不同的是終止DNA鏈延長的作用不如ara-C而t1/2較長。用於治療非小細胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實體瘤。不良反應較少，主要為骨髓抑制，此外，可出現噁心、嘔吐、口腔潰瘍、血栓靜脈炎和肝功能受損,也可見短暫的肝臟轉氨酶升高、低血壓、支氣管哮喘和皮疹。

（三）嘌呤拮抗藥

巰嘌呤 Mercaptopurine

【藥理作用與機制】　Mercaptopurine （6-MP）須在次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT）的作用下生成巰嘌呤核苷酸（MPRP），即硫代次黃嘌呤核苷酸才能發揮其效應。硫代次黃嘌呤核苷酸可競爭性抑制次黃嘌呤核苷酸（IMP）轉變為腺苷酸（AMP）和鳥苷酸（GMP），並和腺苷酸一樣可以負反饋抑制嘌呤的從頭合成。硫代次黃嘌呤核苷酸脫氫生成硫代鳥嘌呤核苷酸，後者可逐步磷酸化成三磷酸鹽，進而摻入RNA分子；生成脫氧核苷酸類似物可摻入DNA分子。

【體內過程】　口服吸收不穩定且個體差異大，在肝臟有首過效應,但仍採取口服給葯。給葯後，除腦脊液外，廣泛分布於全身各組織。6-MP在肝代謝為甲基巰嘌呤或通過黃嘌呤氧化酶催化為巰基尿酸。由於別嘌醇（allopurinol）為黃嘌呤氧化酶抑製劑，當與6-MP合用時，注意調整6-MP的用量，避免藥物蓄積使毒性反應加重。原形藥物及其代謝產物經腎排泄。

【臨床應用】　主要用於急性淋巴細胞白血病緩解期的維持治療。

【不良反應】　常見不良反應有胃腸道毒性和骨髓抑制。也可見肝毒性。

硫鳥嘌呤 Tioguanine

Tioguanine（6-TG）經HGPRT轉化為具活性的硫鳥嘌呤核苷酸，可抑制嘌呤的生物合成，也可摻入RNA和DNA分子。6-TG經肝代謝。由於黃嘌呤氧化酶不是關鍵酶，所以與allopurinol合用時不必減量。主要與DNR及ara-C聯合治療急性非淋巴細胞白血病。6-TG的胃腸道毒性比6-MP低，其他不良反應與6-MP相似。

氟達拉濱 Fludarabine

Fludarabine（FDB）是一個腺苷類似物。其作用機制是摻入DNA和RNA分子中，減少它們的合成，干擾其功能。用於取代苯丁酸氮芥（chlorambucil）治療慢性淋巴細胞性白血病，也可有效對抗毛細胞白血病。由於FDB可被腸道菌群分解為毒性代謝產物，不能口服，應靜脈給葯。部分藥物由尿排出。不良反應除了噁心、嘔吐、脫髮及骨髓抑制外，尚有發熱，浮腫和嚴重的神經毒性。

（四）核糖核苷酸還原酶抑製藥

羥基脲 Hydroxyurea

Hydroxyurea（HU）抑制核糖核苷酸還原酶（ribonucleotide reductase），使二磷酸核苷（NDP）不能轉化為二磷酸脫氧核苷（dNDP），從而抑制DNA合成。口服吸收完全，主要以原形經腎排泄。用於治療慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多症、原發性血小板增多症等骨髓增殖性疾病，也可用於黑色素瘤等。主要不良反應為骨髓抑制，其他不良反應較少發生。

二、 干擾蛋白質合成與功能的藥物

（一）微管蛋白抑製藥

微管是存在於所有真核細胞細胞質中由微管蛋白裝配成的長管狀細胞器結構，是細胞質骨架體系的成分之一，對於維持細胞正常形態和有絲分裂期染色體的形成具有非常重要的作用。微管蛋白抑製藥（tubulin inhibitors）通過干擾影響微管聚合與解聚間的平衡，阻礙細胞的有絲分裂，從而起到影響細胞增殖的作用。

1. 長春鹼類藥物

長春鹼類藥物（vinca alkaloids）是從長春花植物葉子中提取的生物鹼，均為不對稱二聚化合物。化學結構上的微小差異，導致它們抗瘤譜和毒性反應的不同。

長春鹼和長春新鹼 Vinblastine and Vincristine

【藥理作用與機制】　Vinblastine（VLB）和Vincristine（VCR）可與微管蛋白結合，抑制微管蛋白裝配成紡錘體，使細胞停止於有絲分裂中期，無法進行複製，而發揮其細胞毒性作用。

【體內過程】　靜脈注射給葯後，快速分布於各組織。經肝臟P-450酶系統代謝，從糞便排出。肝葯酶抑製藥如erythromycin、ketoconazole、cimetidine等與長春鹼類一同使用可增加它們的毒性。

【臨床應用】　一般與其他化療藥物聯合應用。VLB用於治療睾丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤。VCR用於治療兒童急性淋巴細胞白血病、腎母細胞瘤、尤文氏軟組織肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的腫瘤。

【不良反應】　VLB的主要不良反應是骨髓抑制，表現為白細胞減少。VCR的主要不良反應是神經毒性。最初的癥狀為指端和腳趾的感覺異常，腱反射消失；長期應用可出現足下垂、共濟失調；大劑量使用還可出現自主神經（ANS）障礙，如頑固性便秘和麻痹性腸梗阻。兩葯共有的不良反應有胃腸道反應、脫髮及注射外滲時的局部毒性，如靜脈炎、蜂窩織炎等。

長春瑞濱去甲長春鹼 Vinorelbine

Vinorelbine（VRL）是一個新型的半合成長春鹼類藥物，作用機制同VLB和VCR。雖然可以採用口服製劑，但其口服生物利用度個體差異較大。給葯後亦經肝葯酶代謝，肝葯酶抑製藥可增加其毒性。主要經膽道系統排泄。另外，由於它非選擇性抑制抗HIV葯zidovudine的體內代謝，當用於治療艾滋病相關的卡波氏肉瘤時，會增加zidovudine的毒性。與其他藥物聯合治療非小細胞肺癌，顯示出較高活性。不良反應有白細胞減少、輕微的感覺神經障礙、胃腸道反應和局部毒性等。

2. 紫杉鹼類藥物

第一個發現的紫杉鹼類藥物（taxanes）是紫杉醇，最初從紫杉屬植物的樹皮中提取。目前應用的該類藥物多為紫杉屬植物針葉中的前體成分經化學修飾半合成而來。

紫杉醇 Paclitaxel

【藥理作用與機制】　Paclitaxel（taxol）與β-微管蛋白結合，穩定微管結構而抑制其解聚，持續阻滯細胞從有絲分裂中期轉向後期，使細胞停止於G２-M期。

【體內過程】　靜脈注射給葯後，大多數藥物與血漿蛋白結合，主要經肝P-450酶系統代謝，由膽道排泄。少數藥物以原形由尿液排出。

【臨床應用】　廣泛用於治療乳腺癌、卵巢癌、頭頸部癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、食管癌等上皮性腫瘤。

【不良反應】

1. 急性超敏反應　Paclitaxel不溶於水，其注射劑的助溶劑可誘導組胺釋放而引起急性超敏反應。典型表現有低血壓、支氣管痙攣伴呼吸困難和風疹。可以用dexamethasone和一種H１受體拮抗藥如diphenhydramine及一種H２受體拮抗藥如cimetidine或famotidine預防性治療。

2. 中性粒細胞減少　為主要毒性反應，可用粒細胞集落刺激因子預防。

3. 心臟毒性　可出現短暫的無癥狀的心動過緩，勿需停葯。也可出現嚴重的傳導阻滯、心臟缺血和梗死。

4. 其他　外周神經感覺障礙，最初表現為肢體遠端的麻木和麻痹。也出現脫髮，但噁心和腹瀉較少見。

紫杉特爾 Taxotere

Taxotere又稱多西紫杉醇（docetaxel），其作用機制和體內過程與paclitaxel相似。作為一線藥物治療轉移性乳腺癌有較好療效，也可用於治療卵巢癌、頭頸部癌和非小細胞肺癌。易溶於水，較少發生急性超敏反應。可引起外周神經感覺障礙，噁心、嘔吐等胃腸道癥狀。

雌莫司汀 Estramustine

Estramustine是人工將一個estradiol分子和一個mechlorethamine分子結合在一起的化合物。Estramustine的作用機制與estradiol和mechlorethamine均不同，它是與微管相關蛋白（microtubule- associated proteins, MAP）結合，並使MAP從微管蛋白上解離，從而抑制微管的裝配和解聚，使細胞停滯於分裂中期。口服給葯，吸收率約為75%。代謝產物estradiol和mechlorethamine可見於膽汁、糞便和尿液。用於治療轉移性前列腺癌，特別是激素抗拒性前列腺癌。不良反應為噁心，有時出現頑固性嘔吐。其他較少見的不良反應有男子乳腺發育、乳頭軟化和/或分子結構中甾體部分的鹽皮質激素效應使充血性心力衰竭加劇。

（二）干擾核糖體功能的藥物

三尖杉酯鹼和高三尖杉酯鹼 Harringtonine and Homoharringtonine

Harringtonine（HRT）和Homoharringtonine（HHRT）是從三尖杉屬植物的枝、葉和樹皮中提取的三尖杉酯鹼類葯（harringtonines）。可抑制真核細胞蛋白質合成的起始階段，使核糖體分解，釋出新生肽鏈。主要用於急性粒細胞白血病，對單核細胞白血病也有效。不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應，偶有脫髮。大劑量應用可引起血壓下降、心悸，部分病例有心肌損害。應作靜脈緩慢滴注，不作靜脈推注和肌肉注射。

（三）影響氨基酸供應的藥物

左旋門冬醯胺酶 L-asparaginase

某些腫瘤細胞，主要包括淋巴細胞白血病細胞等，自身不能合成生長必需的門冬醯胺，必須依賴於攝取人體血液中的門冬醯胺。L-asparaginase（L-ASP）催化門冬醯胺水解為門冬氨酸和氨，使腫瘤細胞缺乏門冬醯胺而抑制它們的生長。正常細胞能自身合成門冬醯胺，故影響較小。靜脈或肌內注射給葯，用於淋巴系統的惡性腫瘤，尤其是急性淋巴細胞性白血病和T細胞性淋巴瘤。主要不良反應是超敏反應，多見於第二次給葯後。表現為蕁麻疹、低血壓、喉痙攣、心跳停止等。由於L-ASP可短暫抑制正常組織的蛋白質合成，如白蛋白和凝血因子的合成，可出現低蛋白血症和出血等。

三、嵌入DNA干擾轉錄過程的藥物

放線菌素D Dactinomycin D

Dactinomycin D又稱更生黴素，分子中含有一個苯氧環結構，通過它連接兩個等位的環狀肽鏈。此肽鏈可與DNA分子的脫氧鳥嘌呤發揮特異性相互作用，使dactinomycin D嵌入DNA雙螺旋的小溝中，與DNA形成複合體，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特別是mRNA的合成。屬於周期非特異性藥物。一次靜脈注射給葯後，很快從血漿消除，多數藥物以原形經膽汁和尿液排出。抗瘤譜較窄，用於腎母細胞瘤、絨毛膜上皮癌、橫紋肌肉瘤和神經母細胞瘤等。常見不良反應有噁心、嘔吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制較明顯，偶見脫髮和嚴重的皮膚毒性。注射時藥物外滲可引起蜂窩組織炎和疼痛。

蒽環類葯 Anthracyclines

常用蒽環類葯有蒽環類抗生素（anthracycline antibiotics）如柔紅比星（daunorubicin, 柔紅霉素, daunomycin, DNR）、多柔比星（doxorubicin, DOX, 阿黴素, adriamycin, ADM）、表柔比星（epirubicin, EPI）和伊達柔比星（idarubicin, 去甲氧柔紅霉素, demethoxydaunorubicin, IDA）以及人工合成的米托蒽醌（mitoxatrone）。

【藥理作用與機制】

1. 嵌入DNA分子　非特異性插入相鄰鹼基對之間，與核糖-磷酸骨架結合，導致DNA分子局部解螺旋，並可干擾拓撲異構酶Ⅱ重新連接斷裂的DNA雙鏈，從而阻礙DNA和RNA的生物合成。

2. 與細胞膜結合　該作用影響了與磷脂醯肌醇激活偶聯的細胞運輸過程。

3. 脂質過氧化作用產生氧自由基　細胞色素P-450還原酶（cytochrome P-450 reductase）催化蒽環類葯代謝的同時，使氧分子變為超氧離子和過氧化氫，它們可以使DNA單鏈斷裂。富含超氧化物歧化酶（SOD）或谷胱甘肽過氧化物酶的組織可免受超氧離子的損傷，但腫瘤組織和心臟一般較少含有SOD。另外，心肌組織也缺乏過氧化氫酶，不能分解過氧化氫。

【體內過程】　Daunorubicin和doxorubicin口服將在胃腸道滅活，需靜脈給葯。可以與血漿蛋白結合併廣泛分布於各組織，但不能進入CNS。經肝臟代謝，主要由膽道排泄，也可經腎排泄。Epirubicin獨特之處是它較易在肝臟進行葡萄糖醛酸化作用，從而失活。Idarubicin的脂溶性較高。

【臨床應用】　Daunorubicin主要用於急性淋巴細胞性白血病和急性粒細胞性白血病等。Doxorubicin具廣譜抗腫瘤活性。用於血液系統惡性腫瘤，特別是急性淋巴細胞性白血病和淋巴瘤，也用於乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、頭頸部癌等實體瘤。Epirubicin的應用與doxorubicin相似。Idarubicin用於成人非淋巴細胞白血病，如急性粒細胞白血病的一線治療，以及急性淋巴細胞白血病的二線治療。Mitoxatrone用於急性白血病、惡性淋巴瘤、乳腺癌等。

【不良反應】　心臟毒性是不可逆的最嚴重的不良反應。可發生急性毒性反應，表現為心律失常、傳導異常、「心包炎-心肌炎綜合征」和急性心力衰竭，也可發生慢性毒性反應。需監測心功能，一旦心功能下降，必須停葯。其他不良反應有骨髓抑制、胃腸道反應和脫髮等。Daunorubicin的心臟毒性和骨髓抑制最為嚴重，epirubicin的不良反應均比doxorubicin輕，idarubicin骨髓抑制嚴重，有時可見心臟毒性。Mitoxatrone較少發生心臟毒性，可見骨髓抑制和胃腸道反應。

四、影響DNA結構與功能的藥物

（一）烷化劑

烷化劑（alkylating agents）是指在體內能形成正碳離子的親電子基團，以攻擊生物大分子的負電子位點的物質。可分為雙功能基團烷化劑和單功能基團烷化劑。雙功能基團烷化劑分子上有兩個烷化基團，可與細胞內各種功能基團，如蛋白質分子上的巰基、氨基、羥基和羧基發生烷化反應。細胞毒性作用主要是由於DNA受到烷化作用，DNA分子上最容易發生烷化的部位是鳥嘌呤鹼基的N-7。DNA分子雙鏈或單鏈上鳥嘌呤N-7的烷化可引起DNA鏈內、鏈間或分子間的交叉聯結，阻礙DNA的複製，並使細胞的有絲分裂受到破壞。也可引起鹼基脫失或DNA鏈的斷裂，或複製時鹼基配對錯誤。單功能基團烷化劑分子上僅有一個烷化基團，不能使DNA鏈交叉聯結，所以雙功能基團烷化劑比單功能基團烷化劑抗癌作用更強。烷化劑為周期非特異性藥物，對快速增殖的細胞殺滅作用更強。烷化劑有致突變和致癌作用，長期應用可引起第二種惡性腫瘤如急性白血病的發生，另一種長期毒性反應為不育。

1．氮芥類

氮芥 Mechlorethamine

Mechlorethamine（nitrogen mustard）的化學性質非常不穩定，必須在靜脈注射前配置成水溶液。給葯後迅速離開血液，主要分布於肺、小腸、脾、腎、肌肉中，腦中最少。分布無選擇性，首先接觸的組織攝取藥物最多。在體內經膽鹼的攝取過程進入細胞，形成活性中間產物而發揮烷化作用。常見不良反應有嚴重的噁心和嘔吐、骨髓抑制及脫髮。由於該葯是一個發皰葯，靜脈注射時外滲會引起嚴重的組織損傷，應立即在同一部位注射硫代硫酸鈉（sodium thiosulfate）。主要用於MOPP方案（mechlorethamine、vincristine、procarbacine和prednisone）治療霍奇金病，對一些實體瘤也有效。

環磷醯胺和異環磷醯胺 Cyclophosphamide and Ifosfamide

Cyclophosphamide（CTX）和ifosfamide（IFO）與其他氮芥類藥物（nitrogen mustards）的不同之處在於他們在肝細胞色素P-450酶系統的作用下分別轉化為活性代謝產物磷醯胺氮芥和異磷醯胺氮芥才能發揮細胞毒性作用。

兩葯都具有較廣的抗瘤譜，可以用於淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌和小細胞肺癌等。對CTX耐葯的病人，IFO仍有效。另外，CTX可作為免疫抑製藥用於自身免疫性疾病如腎病綜合征、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎和器官移植的排斥反應等。口服給葯較好，經肝代謝後，小部分藥物和代謝產物主要由尿排出。不良反應除噁心、嘔吐、腹瀉和脫髮外，最主要的毒性反應為骨髓抑制（表現為白細胞減少）和出血性膀胱炎。IFO的骨髓抑製程度較輕，但可引起較嚴重的出血性膀胱炎甚至膀胱纖維化，這是由於代謝產物丙烯醛和一氯醋酸蓄積於膀胱而產生。分次給葯和採用利尿葯可減輕膀胱毒性，同時應用美司納（mesna）即巰乙磺酸鈉（sodium 2-mercaptoethane sulfonate），使代謝產物失活。大劑量CTX可引起肺毒性如肺纖維化和心臟毒性如急性出血性心肌炎等。大劑量使用IFO也可出現CNS毒性，表現為精神狀態的改變、小腦功能障礙甚至癲癇。

美法侖 Melphalan

Melphalan即左旋苯丙氨酸氮芥（L-phenylalanine mustard），可以口服或靜脈給葯。用於淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌和多發性骨髓瘤。常規劑量口服給葯，病人能較好耐受，主要不良反應是骨髓抑制和脫髮。長期使用可見肺纖維化，大劑量應用可引起嚴重的胃腸道毒性反應及深度骨髓抑制。

苯丁酸氮芥 Chlorambucil

Chlorambucil口服吸收穩定。主要抑制淋巴系統，用於慢性淋巴細胞性白血病和低度惡性的非霍奇金淋巴瘤。即使大劑量應用也較少發生噁心和嘔吐。毒性反應有骨髓抑制，長期使用偶見肺纖維化和肝功能損害。

2. 亞硝脲類

本類藥物包括：卡莫司汀（carmustine）、洛莫司汀（lomustine）和司莫司汀（semustine）。

Carmustine即氯乙亞硝脲（chlorethylnitrosamine, BCNU），lomustine即環己亞硝脲（cyclohexynitrosamine, CCNU），semustine即甲環亞硝脲（methylcy clohexylnitrosamine, MeCCNU），均是脂溶性高的亞硝脲類藥物（nitrosoureas）。口服給葯吸收較好，易透過血腦屏障，迅速進入腦脊液，與血漿中濃度相平行。用於腦部原發腫瘤（星形膠質細胞瘤和室管膜瘤等）、腦轉移瘤和腦膜白血病。與其他藥物合用治療淋巴瘤和某些實體瘤。不良反應為延遲性骨髓抑制，消化道反應和肝腎毒性。

3.乙烯亞胺類和烷基磺酸酯類

塞替派 Thiotepa

Thiotepa是一個乙烯亞胺類（ethylenimines）烷化劑。具有脂溶性，可進入腦脊液達到較高的濃度。可以口服或靜脈給葯，由於無刺激作用，也可以膀胱內、腔內、動脈內或肌內注射給葯。主要用於腔內注射治療癌性滲出物，局部灌注治療淺表膀胱癌，對乳腺癌、卵巢癌、肺癌和血液系統惡性腫瘤等也有效。不良反應有骨髓抑制、粘膜炎、皮疹和CNS毒性。

白消安 Busulfan

Busulfan又稱馬利蘭(myleran）,是一個烷基磺酸酯類（alkylsulfonates）烷化劑。口服給葯，吸收較完全。經肝代謝，腎臟排泄。對骨髓有選擇性抑制作用，明顯抑制粒細胞生成，而對淋巴系統的抑制作用較弱，故適用於慢性粒細胞白血病，可以減輕白細胞的增多和脾腫大。主要不良反應是骨髓抑制，長期應用可致肺纖維化、閉經、睾丸萎縮等。

4. 非典型烷化劑

達卡巴嗪 Dacarbazine

Dacarbazine（DTIC）為三氮烯類（triazenes）化合物。在肝細胞色素P-450酶系統的作用下活化為甲基衍生物。以原形和代謝物形式由尿排出。主要與adriamycin、bleomycin和vinblastine聯合（ABVD方案）治療霍奇金病，也與其他藥物聯合用於軟組織肉瘤和黑色素瘤等。常見副作用為嚴重的噁心和嘔吐，偶見骨髓和肝毒性。靜脈注射外滲可引起嚴重的疼痛和組織壞死。其他不良反應有類流感綜合征、面部潮紅等。

甲基苄肼 Procarbazine

Procarbazine（PCB）口服給葯吸收較好，很快在血漿和腦脊液之間達到平衡。也需經肝細胞色素P-450酶系統轉化為活性代謝產物才能發揮作用。主要以氧化代謝物的形式由尿排出。主要用於MOPP方案治療霍奇金病，也用於非霍奇金淋巴瘤、肺癌和腦腫瘤。噁心和嘔吐為常見副作用，但病人能很快耐受。主要毒性反應為骨髓抑制，也可發生CNS毒性如眩暈、共濟失調、感覺異常、頭痛、失眠和夢魘，多見於同時接受影響精神狀態藥物治療的患者。

（二）鉑類化合物

順鉑 Cisplatin

Cisplatin,（CDDP）即順氯氨鉑，為第一代鉑類化合物（platinum compounds）。是二價鉑與兩個氯原子和兩個氨基結合的重金屬化合物。在血漿高氯離子環境中保持無活性狀態，進入細胞內將氯解離後，二價鉑與DNA分子上的鹼基結合，可形成DNA分子鏈內或鏈間的交叉聯結，也可使蛋白質與DNA分子聯結，破壞DNA的結構和功能。靜脈給葯後，迅速與血漿蛋白結合，分布於肝、腎、膀胱等，只有20%～40%的藥物由尿緩慢排出。抗瘤譜較廣，對多種實體瘤有較高療效，如卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌和頭頸部癌等。與其他藥物合用具協同效應，常與vincristine、bleomycin和etoposide等合用。Cisplatin可損傷腎小管引起較嚴重的腎毒性，必須同時應用利尿葯和NaCl溶液進行強力水化。其他不良反應有嚴重的噁心和嘔吐，可用ondansetron或granisetron止吐；神經毒性，表現為外周神經障礙和耳毒性，特別是高頻聽力喪失；骨髓抑制，長期應用多表現為貧血。

卡鉑 Carboplatin

Carboplatin也稱碳鉑，為第二代鉑類化合物。作用與cisplatin相似，並有交叉耐葯。用於頑固性卵巢癌以及肺癌、睾丸癌、膀胱癌和頭頸部癌等。不良反應主要是骨髓抑制，少有腎毒性，消化道毒性和耳毒性較低。

奧沙利鉑 Oxaliplatin

Oxaliplatin也稱草酸鉑，為第三代鉑類化合物。抗癌活性高、抗瘤譜廣、與cisplatin無交叉耐葯，可抑制某些對cisplatin耐葯的腫瘤細胞。靜脈注射用於卵巢癌、胃癌、結腸癌和黑色素瘤等。骨髓抑制輕微，無腎毒性，噁心嘔吐發生率比cisplatin小，無嚴重聽力損害。突出的不良反應是外周感覺神經異常，隨累積劑量增加而增加，停葯可恢復。

（三）破壞DNA的抗生素

博來黴素 Bleomycin

Bleomycin（BLM）又稱爭光黴素，臨床應用的BLM是一個由不同的銅螯合糖肽組成的混合物。BLM在體內形成DNA-BLM-Fe2+複合物，經氧化變為Fe3+複合物，釋放出的電子與O2發生作用形成過氧化物或過氧化氫基團，它們可攻擊DNA分子的磷酸二酯鍵，使DNA雙鏈或單鏈斷裂。Fe3+複合物通過氧化還原作用又可重新生成Fe２＋複合物。BLM對G２期細胞殺傷作用最強，屬於周期特異性藥物。可通過靜脈內、肌內、皮下和腔內注射多種途徑給葯。在水解酶（hydrolase）作用下失活，該酶在肝、脾中含量較高，肺中較低，而皮膚組織缺乏。因此，較易發生肺和皮膚毒性反應，且嚴重程度與給藥劑量有關。多數藥物以原形經腎小管分泌，由尿排出。主要與其他藥物聯合用於霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤和睾丸癌。肺毒性是最嚴重的不良反應，從肺部羅音、咳嗽、滲出發展到纖維化。皮膚反應有紅斑、角化過度和潰瘍，以皮膚受壓區域先受影響，連續應用可發生指甲改變和脫髮。發熱、寒戰等過敏性反應也較常見，很少或不發生骨髓抑制。

絲裂黴素C Mitomycin C

Mitomycin C（MMC）又稱自力黴素，靜脈給葯，在體內轉化為活性分子，具有烷化作用，能使DNA雙鏈交叉聯結，也能使部分DNA鏈斷裂。屬於周期非特異性藥物。用於肝癌、肺癌、胃癌、直腸癌和頭頸部癌等。常見不良反應有噁心、嘔吐和明顯的骨髓抑制，以及肝功能障礙、間質性肺炎和腎毒性（血尿、蛋白尿等）。偶見心臟毒性，停葯後2～4周突發心力衰竭，猝然死亡，心臟病患者應注意。注射時藥物外滲也可引起嚴重的組織損傷。

（四）拓撲異構酶抑製藥

DNA拓撲異構酶廣泛存在於原核及真核生物，至少分為Ⅰ型和Ⅱ型兩種。它們對DNA分子的作用是能解鏈和水解，還能連接磷酸二酯鍵，保證DNA分子一邊解鏈，一邊複製，其作用貫穿在DNA複製的全過程中。拓撲異構酶抑製藥（topoisomerase inhabitors）可干擾拓撲酶的作用，破壞DNA結構，並抑制DNA的生物合成，屬於S期特異性藥物。

1. 拓撲異構酶Ⅰ抑製藥

喜樹鹼和羥喜樹鹼 Camptothecine and Hydroxycamptothecine

Camptothecine和hydroxycamptothecine是從我國特有的珙桐科喬木喜樹的果實和根皮提取出的生物鹼。兩葯均能特異性地與拓撲異構酶Ⅰ結合，形成藥物-酶-DNA複合物，使DNA雙鏈合成中斷，產生細胞毒性作用。Camptothecine用於胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細胞白血病等。Hydroxycamptothecine用於原發性肝癌、食管癌、胃癌、頭頸部癌、膀胱癌和白血病等。不良反應有泌尿系統刺激（尿急、尿頻和血尿）、胃腸道反應、骨髓抑制，少數出現脫髮。Hydroxycamptothecine不良反應較輕，泌尿系統的副作用明顯輕於camptothecine。

依利替康和拓撲替康 Irinotecan and Topotecan

Irinotecan和topotecan為半合成的喜樹鹼類葯（camptothecines）。Irinotecan是一個前葯，在體內迅速水解為7-乙基-10-羥基喜樹鹼（SN-38）時才能發揮抑制拓撲異構酶Ⅰ的作用。用於治療進展型結腸癌和直腸癌。主要不良反應為腹瀉、中性粒細胞減少、噁心、嘔吐和脫髮等。一旦見到腹瀉即以洛哌丁胺（loperamide）積極止瀉治療，可大大增加病人的耐受力。Topotecan用於初始化療或序貫化療失敗的轉移性卵巢癌及一線化療失敗的小細胞肺癌病人，對血液系統惡性腫瘤、神經母細胞瘤和橫紋肌肉瘤也有效。不良反應為中性粒細胞減少等，腹瀉較少見。

2. 拓撲異構酶Ⅱ抑製藥

依託泊苷和替尼泊苷 Etoposide and Teniposide

Etoposide（VP-16）即鬼臼乙叉苷和Teniposide（VM-26）即鬼臼甲叉苷是鬼臼毒素（podophyllotoxin）的半合成衍生物。通過與拓撲異構酶Ⅱ結合，使斷裂的DNA雙鏈不可重新連接。Etoposide可口服，也可靜脈注射給葯。與血漿蛋白結合率很高，分布廣泛於各組織，但很少進入CNS。部分藥物經肝代謝，代謝物從尿和糞便排出。與其他抗癌藥聯合治療小細胞肺癌、睾丸癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和白血病有較顯著的臨床活性。VM-26用於兒童白血病等。兩葯的不良反應有骨髓抑制、過敏反應、噁心和嘔吐，注射過快可發生低血壓。

五、影響體內激素平衡的藥物

甾體激素（steroid hormones）如性激素和糖皮質激素是化學結構相似的親脂性小分子物質。某些腫瘤細胞內也存在相應的激素受體，甾體激素作用於受體能使腫瘤組織退化；也可能在去除了激素的刺激因素後，如給予激素拮抗藥和／或手術切除內分泌腺使腫瘤組織退化；或者兩種情況兼有。大多數甾體激素類藥物和激素拮抗藥是通過抑制腫瘤細胞生長而不是殺滅細胞發揮抗腫瘤作用，通常需要長期給葯。

（一）雌激素類葯和雌激素拮抗藥

雌激素類葯 Estrogens

如ethinylestradiol或diethylstilbestrol，可用於前列腺癌和絕經五年以上的乳腺癌。大劑量estrogens通過負反饋抑制下丘腦分泌促性腺激素釋放激素及垂體分泌黃體生成素，減少睾丸間質細胞androgen的合成和分泌，尚可直接對抗androgen，從而抑制前列腺癌組織的生長。絕經前的乳腺癌患者禁用estrogen類葯。

他莫昔芬和托瑞米芬 Tamoxifen and Toremifene

Tamoxifen和toremifene是estrogen受體拮抗藥。Tamoxifen的化學結構與diethylstilbestrol類似，可競爭性拮抗estrogen與受體結合，阻斷estrogen的作用。Tamoxifen也有微弱的擬estrogen活性。口服給葯，部分在肝臟代謝。某些代謝產物發揮阻斷estrogen受體的作用，其他代謝產物有激動活性。部分原形藥物和代謝產物從膽道排泄，由糞便排出。用於輔助性治療絕經後伴estrogen受體和/或黃體酮（progesterone）受體陽性的乳腺癌患者，比大劑量estrogen更能耐受，並可以提高轉移性乳腺癌患者的生存率。常見不良反應有體溫升高、體液瀦留、噁心、嘔吐、皮疹等。Toremifene與tamoxifen治療乳腺癌的療效相似。

（二）雄激素類葯和雄激素拮抗藥

雄激素類葯 Androgens

如testosterone propionate、fluoxymesterone和testosterone enanthate，可抑制垂體分泌促性腺激素，減少卵巢雌激素的合成和分泌，也有抗雌激素作用及對抗催乳素的乳腺癌刺激作用。用於晚期乳腺癌和乳腺癌轉移者。很大程度上被無男性化現象的雌激素拮抗藥取代。

氟他胺 Flutamide

Flutamide是一個合成的非甾體androgen拮抗藥（antiandrogens）。口服給葯，經腎排泄。代謝產生的活性羥基衍生物可以與雄激素受體結合，阻斷睾酮的作用，用於前列腺癌的治療。

（三）孕激素類葯

一定劑量的孕激素類葯（progestins）如megestrol和medroxyprogesterone acetate等，可以抑制垂體分泌促性腺激素，用於姑息性治療對激素敏感的轉移性乳腺癌和絨毛膜上皮癌。某些不能耐受tamoxifen的乳腺癌患者，可改用megestrol。Megestrol還可改善癌性惡病質患者的食慾。

（四）糖皮質激素類葯

常用的糖皮質激素類葯（glucocorticoids）有hydrocortisone、prednisone、methylprednisolone和dexamethasone。可以抑制淋巴組織，減少淋巴細胞生成，且無骨髓抑制。用於聯合細胞毒性藥物治療急、慢性白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤，也可減輕癌症併發症如高血鈣、腦水腫、發熱和疼痛等。

（五）促性腺激素釋放激素抑製藥

亮丙瑞林和戈舍瑞林 Leuprolide and Goserelin

Leuprolide和goserelin是合成的促性腺激素釋放激素的類似物。它們佔據垂體的促性腺激素釋放激素受體，抑制垂體分泌促卵泡素和黃體生成素，減少卵巢estrogen及睾丸androgen的合成。替代睾丸切除術用於前列腺癌，可以達到相同的緩解率，並能避免estrogen引起的男子乳腺發育、噁心、嘔吐、水腫和血栓栓塞性疾病。與flutamide合用可以增強療效。也可與estrogen拮抗藥合用於絕經前激素受體陽性的乳腺癌患者。使用這類藥物早期可出現一過性的促性腺激素分泌增加。常見不良反應有體溫升高、陽痿等，停葯可恢復。可引起動物流產，禁用於妊娠期或準備懷孕的婦女。

（六）芳香酶抑製藥

氨魯米特 Aminoglutethimide

Aminoglutethimide抑制芳香酶，使腎上腺皮質額外的雄烯二酮不能轉化為estrogen，還可抑制膽固醇轉化為孕烯諾龍。口服給葯，經肝細胞色素P-450酶系統代謝為無活性產物。該葯具誘導肝葯酶作用，可加速自身代謝及dexamethasone、 theophylline、digoxin等的代謝。用於姑息性治療激素受體陽性的複發性晚期乳腺癌和轉移性乳腺癌。不良反應有短暫的CNS功能障礙和斑丘疹等。

阿納曲唑 Anastrozole

Anastrozole是一個高選擇性的第三代非甾體類芳香酶抑製藥。用於絕經後婦女晚期乳腺癌的治療。不良反應較少，部分病人出現噁心、虛弱、頭痛或體溫升高。

一、耐藥性

腫瘤細胞對化療藥物的耐藥性（resistance）可分為固有性耐葯和獲得性耐葯。某些腫瘤細胞可能天然對藥物耐葯，即固有性耐葯。固有性耐葯反映了腫瘤細胞的基因修飾能力，其發生機制可能是藥物不能達到使靶點失活的細胞內濃度或者腫瘤細胞缺乏對凋亡機制的反應能力。例如，缺乏p53基因的腫瘤細胞，儘管抗癌藥抑制了靶位酶蛋白（如MTX抑制二氫葉酸還原酶），但是這些腫瘤細胞可能不被G1/S期檢測點「捕獲」而經歷凋亡，而是繼續進入細胞周期，形成多基因異常的克隆。獲得性耐葯是指腫瘤細胞經過化療藥物的細胞毒性作用，尤其是長期小劑量給葯後獲得的耐藥性。發生獲得性耐葯的生物化學機制有許多方面，例如腫瘤細胞對藥物攝取減少；藥物活化酶的含量或活性降低；藥物滅活酶的含量或活性增加；藥物作用靶位酶的含量增高或與藥物的親和力降低；腫瘤細胞的DNA修復能力增加；細胞的代謝替代途徑的建立和細胞對藥物的排出增加等。

目前，日益受到人們關注的是多葯耐藥性（multidrug resistance, MDR）。MDR是指惡性腫瘤細胞在接觸一種抗癌藥後，產生了對多種結構不同、作用機制各異的其它抗癌藥的耐藥性。MDR多出現於天然來源的抗癌藥物如長春鹼類、鬼臼毒素類、紫杉鹼類和蒽環類抗生素。MDR的機制之一是細胞膜表面的一種名為P-糖蛋白（P-glycoprotein）的糖蛋白表達增加。P-糖蛋白具有膜轉運蛋白的許多結構特徵,一旦與藥物結合，通過ATP供能，能將藥物從胞內泵出胞外，致使抗癌藥物在細胞內的濃度不斷下降，其細胞毒性作用因此減弱或消失。編碼此蛋白的MDR基因在發生MDR的腫瘤細胞內有明顯的擴增。表49-1列舉了腫瘤細胞產生耐藥性的一些機制。

二、抗惡性腫瘤葯的聯合應用

人們期望的最佳化療效果是殺滅所有的惡性細胞，即達到根治。但目前可能治癒的惡性腫瘤僅有急性淋巴細胞性白血病、淋巴瘤、睾丸癌和絨毛膜上皮癌等。按照化療藥物殺滅腫瘤細胞遵循「一級動力學」即按比率殺滅的原理，根治性化療必須由作用機制不同、毒性反應各異、而且單葯使用有效的藥物組成聯合化療方案，運用足夠的劑量和療程，盡量縮短間隙期，以求完全殺滅體內的腫瘤細胞。其他不能根治的惡性腫瘤也需在局部治療（手術治療和放射治療）的基礎上，聯合用藥以期提高病人的生存率，改善生活質量，延長壽命。聯合用藥的優點是：①使用毒性反應可以耐受的最大有效劑量，最大程度殺滅細胞；②抗瘤譜擴大；③延緩耐藥性的產生。聯合用藥的一般原則如下：

（一）從細胞增殖動力學考慮

1. 招募（recruitment）作用 即設計細胞周期非特異性藥物和細胞周期特異性藥物的序貫應用方法，驅動更多G0期細胞進入增殖周期，以增加腫瘤細胞殺滅數量。其策略是：①對增長緩慢的實體瘤，可先用細胞周期非特異性藥物殺滅增殖期和部分G0期細胞，使瘤體縮小並驅動G0期細胞進入增殖周期，繼而用細胞周期特異性的藥物殺滅之。②對增長快的腫瘤如急性白血病等，宜先用細胞周期特異性藥物殺滅大量處於增殖周期的惡性腫瘤細胞，再用細胞周期非特異性藥物殺傷其他各時相的細胞。待G0期細胞進入細胞周期時，再重複上述療法。

2. 同步化（synchronization）作用 即先用細胞周期特異性藥物如hydroxyurea，將腫瘤細胞阻滯於某時相如G1期，待藥物作用消失後，腫瘤細胞即同步進入下一時相，再應用作用於後一時相的藥物。

（二）從藥物作用機制考慮 聯合應用作用於不同生化環節的抗惡性腫瘤藥物，可使療效提高。如聯合應用methotrexate和mercaptopurine，兩葯分別作用於同一代謝過程的不同靶點。

（三）從藥物毒性考慮

1. 減少毒性的重疊 如大多數抗惡性腫瘤葯有抑制骨髓作用，而prednisone和bleomycin等無明顯抑制骨髓作用，將他們與其他藥物合用，以提高療效並減少骨髓抑制的發生。

2. 降低藥物的毒性 如用mesna可預防cyclophosphamide引起的出血性膀胱炎；用leucovorin可減輕methotrexate的骨髓毒性。

（四）從藥物的抗瘤譜考慮 聯合應用對同一種腫瘤有效的藥物可以增強抗瘤作用。

（五）從藥物的葯動學特點考慮聯合用藥

三、抗惡性腫瘤葯的毒性反應

目前臨床使用的細胞毒抗惡性腫瘤葯對腫瘤細胞和正常細胞尚缺乏理想的選擇作用，即藥物在殺傷惡性腫瘤細胞的同時，對某些正常的組織也有一定程度的損害。毒性反應限制了藥物的使用劑量，同時亦影響了患者的生命質量。抗惡性腫瘤葯的毒性反應可分為近期毒性和遠期毒性兩種。近期毒性又可分為共有的毒性反應和特有的毒性反應。前者出現較早，大多發生於增殖迅速的組織，如骨髓、胃腸道粘膜和毛囊等，因此出現了骨髓抑制、噁心、嘔吐、胃炎及脫髮等常見不良反應；後者發生較晚，常發生於長期大量用藥後，可累及心、腎、肝等重要器官。遠期毒性主要見於長期生存的患者，包括第二個原發惡性腫瘤、不育和致畸。