解讀2010版WHO胰腺腫瘤分類

來源：中華病理學雜誌

作者：常曉燕，陳傑（中國醫學科學院北京協和醫學院北京協和醫院病理科）

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2010年出版的消化系統腫瘤WHO分類，與上一版 2000年版的WHO消化系統腫瘤病理學和遺傳學從標題到內容都有了很大的變化。經過10年的發展，消化系統腫瘤的種類增加不明顯，但對每個疾病的理解和分類更加細緻和完善。本文就兩版WHO胰腺腫瘤的變化做一個解讀。

　　一、胰腺病變的範圍變化

　　2000年胰腺腫瘤部分的明確標題是胰腺外分泌腫瘤 （tumors of the exocrine pancreas），包括了上皮性腫瘤、非上皮性腫瘤和繼發性腫瘤3個部分1。2010版胰腺部分的標題直接改為胰腺腫瘤（tumors of the pancreas），標題的改變提示包含的內容發生了明顯的變化，不僅是胰腺外分泌腫瘤，還首次包括了內分泌腫瘤[2]。上一版胰腺的神經內分泌腫瘤是包含在WHO內分泌腫瘤的範疇內。把胰腺神經內分泌腫瘤回歸到胰腺腫瘤內是有道理的，胰腺神經內分泌腫瘤和消化道其他器官的內分泌腫瘤特點基本相同，診斷標準、治療方法和預後相似。

　　二、胰腺外分泌上皮性腫瘤分類及病變性質改變

　　2000版胰腺外分泌上皮性腫瘤分為良性、交界性（惡性潛能未定）及惡性3種類型；2010版將交界性腫瘤去除，新增加惡性前病變（premalignant lesions ）這一概念，並且每一種分類所包含的病變也發生較大的改變。具體變化見表1。 從胰腺腫瘤WHO分類表中我們可以發現2010版新增加了 「腺泡細胞囊腺瘤」這個概念，胰腺上皮內瘤變3級 （PanIN 3）也作為單獨的病變放入腫瘤分類內，導管內乳頭狀黏液性腫瘤直接命名為胰腺導管內乳頭狀黏液性瘤 （intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMN），黏液性囊腺癌和導管內乳頭狀黏液腺癌分出的「非侵襲性」被重新命 名為伴高級別異型增生,並從惡性腫瘤中分離出來，歸人惡性前病變的範疇內。病變性質的改變，意味著臨床醫師治療方案的改變。歸入惡性腫瘤的範疇，手術後患者可能還會需要進一步的放療及化療；進入惡性前病變的範疇後，這部分患者基本可以認為手術後無瘤生存，定期隨訪即可，減少了患者的精神、身體及經濟等各方面壓力。另外，胰腺實性-假乳頭腫瘤病變性質的改變，令我們有一些不理解。正文中 提到：85% ~ 95%的患者完整切除腫瘤後可以認為基本治癒，極少數患者可能會出現局部擴散、複發或淋巴結轉移。 把該病變放入惡性腫瘤內，有可能會導致過治療等。

　　三、胰腺部分囊性腫瘤的分類不同

　　胰腺最常見的囊腫腫瘤包括IPMN、胰腺黏液性囊性腫瘤（MCN）和胰腺漿液性囊性腫瘤，還有較為少見的腺泡細胞囊腺瘤及囊腺癌等。2000版 IPMN 和 MCN 均有腺瘤、伴中度不典型增生、非侵襲性囊腺癌、侵襲性囊腺癌這樣的4級分類；2010版中 IPMN 和 MCN 沒有腺瘤和非侵襲性囊腺癌的概念，腺瘤和伴中度不典型增生放在一起，非侵襲性囊腺癌定位在重度異型增生，二者共同歸入惡性前病變的範疇內。因此新版的WHO分類里 IPMN 和 MCN 沒有了完全良性的病變（腺瘤）。侵襲性囊腺癌也重新命名為伴有浸潤性癌的 IPMN 和 MCN。

　　四、胰腺神經內分泌腫瘤的分類

　　消化系統的神經內分泌腫瘤一直以來分類標準都不是非常到位。過去與肺的神經內分泌腫瘤分類基本相同，分為類癌、不典型類癌、小細胞癌，後來分為高分化神經內分泌瘤、神經內分泌癌及小細胞癌，2010版給了消化系統神經內分泌腫瘤一個非常統一的明確的分類和命名，用可明確計量的核分裂象和Ki>67陽性指數作為分類依據，可以最大程度減少病理醫師之間的主觀差異。

　　依據新分類，胰腺內分泌腫瘤分成3級：1級（Grade 1） 指腫瘤細胞的核分裂象數<2/10 HPF；和（或）Ki>67陽性指 數≤2%。2級（Grade 2）為核分裂象數在2 ~ 20/10 HPF；Ki-67陽性指數為3% ~20%；3級（Gmde 3）為核分裂象數 20/10HPF和（或）Ki-67陽性指數>20%。數核分裂象要求至少要數50個高倍視野，Ki>67陽性指數要求在增殖活躍區數500 ~ 2000個細胞的基礎上，計算Ki67陽性細胞數。 1級和2級的腫瘤為神經內分泌瘤（NET），而3級腫瘤為神經內分泌癌（NET）。混合型腺-神經內分泌癌為腺癌和神經內分泌癌混合構成，其中任一種成分至少不少於30%。包括混合性腺泡-神經內分泌癌、混合性導管-神經內分泌癌和混合性腺泡-內分泌癌-導管癌。其中的腺癌和神經內分泌癌的成分均要進行相應的分級。

　　五、細針穿刺細胞學塗片的廣泛應用

　　2010版每個胰腺疾病均有細針穿刺細胞學塗片的病理學特點，彰顯細胞穿刺在胰腺腫瘤診斷中的作用越來越重要。胰膽管刷片的技術雖然提高，但敏感性仍不夠高。隨著影像學科技的發展，內鏡超聲及細胞學穿刺的應用越來越廣泛，敏感性高，是胰腺病理診斷的發展方向。北京協和醫院病理科的胰腺穿刺塗片比較常見，一般是HE染色，比較穿刺塗片和手術後大標本的腫瘤細胞形態特點，同時對照 WHO分類中的描述，可提高細胞學閱片能力。比如，導管腺癌塗片可見散在細胞豐富的細胞團和單個細胞混雜在一起； 腺泡細胞癌和神經內分泌腫瘤的細胞塗片有豐富的細胞團， 瀰漫排列，大小較一致。IPMN和MCN的抽取物中含有較多的黏液，腫瘤上皮細胞數量少，MCN特徵性的「卵巢樣間質」 無法識別，只能診斷為「產黏液的囊性腫瘤」，取材所限，有可能低估腫瘤細胞的異型增生程度，診斷有浸潤極為困難。

　　六、胰腺導管腺癌亞型及混合性腫瘤單列章節以提示其重要性

　　胰腺導管腺癌的亞型單列一個章節，提示我們胰腺導管腺癌的部分亞型具有一定的臨床意義。比如膠樣癌預後明顯好於普通的導管腺癌，治療時不必過於激進；發生在胰腺的髓樣癌雖然極其少見，但預後還是好於導管腺癌，也可能對5氟尿嘧啶無反應，對化療方案有一定的提示意義。未分化癌的預後更差,診斷後平均生存期小於5個月。因此無差別均診斷胰腺導管腺癌，對某些特殊亞型來說是不夠的[4]。

　　2010版WHO胰腺腫瘤中一個比較突出的特點是混合性腫瘤的分類和描述明顯增多。混合分化的癌是包括不止一種分化方向成分的惡性上皮性腫瘤，導管腺癌、腺泡細胞癌、神經內分泌癌等成分兩種或三種混合在一起，當每一種成分超過30%即可稱為混合性腫瘤；分別命名為混合性腺泡-導管癌、混合性腺泡-神經內分泌癌、混合性腺泡-神經內分泌-導管癌、混合性導管-神經內分泌癌等。而「碰撞瘤」是由兩種完全不同的腫瘤構成，不是一種腫瘤伴不同的分化方向。混合性腫瘤的認識意味著病理工作者對病理形態的認 識更進一層，預後也與單純一種成分不同。診斷混合性腫瘤僅憑藉基本病理形態是不夠的，必須有免疫組織化學的輔助：導管分化需要產生黏液，癌胚抗原（CEA）、MUC1、CK19 陽性，腺泡分化需要檢測到胰腺外分泌酶（胰蛋白酶、糜蛋白酶、脂肪酶等），神經內分泌分化需要嗜鉻粒素A（CgA）、突觸素及胰腺激素陽性。

　　七、胰腺導管腺癌的癌前病變

　　關於胰腺導管腺癌的癌前病變，眾所周知的是胰腺 PanIN、IPMN 和 MCN。小葉中心性萎縮（lobulocentric atrophy）是2010版新提出來的胰腺導管腺癌的癌前病變之一，與PanIN關係密切，具體的發生機制還不是很明了。儘管現在的影像學技術發展很快，但胰腺位置較深，許多直徑 <2cm 的病變僅憑影像學技術發現還是非常困難，而PanIN 病變的直徑通常<0.5 cm,幾乎不可能早期發現，限制了胰腺癌的早期發現和早期治療。如果PanIN病變的周圍有小葉中心性萎縮，用另一種形式使病變範圍擴大，為將來能早期發現病變做了形態學上的準備。雖然現在把小葉中心性萎縮作為癌前病變的證據尚不充分，但也提示我們在以後的閱片過程中多加觀察，提供更多的證據來驗證這一猜測。

　　八、胰腺導管內腫瘤

　　新增「膜腺導管內腫瘤 」（intraductal neoplasms of the pancreas），這個名稱囊括了胰腺導管系統內原發並大體可見 （囊性或實性）的上皮性腫瘤，伴有導管上皮分化；導管內生長但不伴有導管上皮分化的腫瘤，如腺泡細胞癌等不在此範圍內。導管內腫瘤分為IPMN和導管內管狀乳頭狀腫瘤 （intraductal tubulopapillary neoplasm, ITPN）兩類。IPMN 的分類更加細緻和全面。2000版WHO將 IPMN 分為腺瘤、交界性腺瘤、非浸潤性癌和浸潤性癌4類；2010版將IPMN分為3類，即伴有輕度或中度異型增生的IPMN、伴有高度異型增生的IPMN、伴有浸潤性癌的IPMN。導管內乳頭狀嗜酸性腫瘤在從IPMN中分離出來後又重新整合進來，成為IPMN 嗜酸細胞型。因此IPMN從2000版僅有腸型和胰膽管型 2 型到2010版有胃型、腸型、胰膽管型和嗜酸細胞型4型；胃型的細胞形態與胃的陷窩上皮相似，核為單層，位於基底。 上皮常僅有低度或中度異型增生。腸型的形態與胃腸道的絨毛狀腺瘤相似。通常乳頭較長，呈絨毛狀，核通常長形，依據異型增生的程度可有不同程度的假復層及細胞內黏液，上皮細胞常為中-高度異型增生。胰膽管型的乳頭分支更為複雜，常為多分支狀乳頭、微乳頭，甚至出現篩狀排列。細胞核多為單層但可有大小不一等不同程度的異型性，甚至出現極性紊亂，核仁明顯等明顯高度異型增生的特徵。認識組織學類型不僅有助於診斷，還可以提示浸潤和預後。另外，IPMN的大體分型包括主胰管型、分支胰管型、混合型對臨床預後 有相當大的提示意義，也被2010版WHO吸收進來。

　　ITPN是2010版WHO新提出的概念，作為胰腺導管內腫瘤的一個類型，與IPMN並列；定義為導管內生長並大體可見的上皮性腫瘤，小管狀結構伴上皮重度不典型增生，無黏液過度分泌。IPMN和ITPN都可以有管狀和乳頭狀生長 方式，二者的鑒別點包括：IPMN通常產生大量的黏液並聚集在管腔內，ITPN細胞內外的黏液很少；IPMN以乳頭狀生長為主，ITPN以管狀生長為主；大體及鏡下均可見類似粉刺樣壞死是ITPN的常見現象，但在IPMN中很少見到；MUC5AC 的免疫組織化學表達不同，IPMN通常陽性，而ITPN大部分為陰性。雖然有以上4點差異，ITPN與胰膽管型IPMN鑒別仍然極其困難，形態特點上具有一定程度的重疊；ITPN的具體臨床病理意義還有待更多病例的論證。

　　九、腺泡細胞腫瘤

　　2000版僅提到腺泡細胞癌，2010版新增腺泡細胞囊腺瘤，歸入良性腺泡細胞腫瘤這個大類別內。腺泡細胞腫瘤定義為形態學類似腺泡細胞，產生胰腺外分泌酶的上皮性腫瘤。腺泡細胞囊腺瘤是良性囊性上皮性病變，囊壁被覆細胞形態學上類似腺泡細胞，產生胰腺外分泌酶。病例分為兩類：臨床可識別大體的可見病變和偶然鏡下發現。文獻彙報的所有腺泡細胞囊腺瘤臨床行為均為良性，也沒有惡性轉化或與腺泡細胞癌有關的證據。事實上，部分專家質疑腺泡細胞囊腺瘤是否能看作是腫瘤，尤其是偶發病例[3]。2010版還增加了導管內和乳頭狀亞型的腺泡細胞癌：類似腺泡細胞癌的腫瘤細胞形成息肉突入擴張的導管內，部分表面可被覆一層正常的導管上皮；有纖維血管軸心的真性乳頭罕見。另 外，腺泡細胞癌的分子生物學研究顯示一半腺泡細胞癌有 llp染色體雜合性缺失，25%有APC/β-catenin通路異常， β-catenin的基因CTNNB1激活突變或APC基因錯配突變。

　　十、胰腺漿液性腫瘤

　　胰腺來液性腫瘤（serous neoplasms of the pancreas）包括漿液性囊腺瘤和漿液性囊腺癌兩類。「漿液性囊腺瘤」一詞如沒有特別說明特指微囊性漿液性囊腺瘤。2010版沿用了微囊性和寡囊性漿液性囊腺瘤，又新提出3個亞型：實性漿液性腫瘤、von HiPPel-Lindau（ VHL）綜合征相關的漿液性囊腺瘤以及混合性漿液性-神經內分泌腫瘤[5]。實性漿液性腫瘤是邊界清楚的實性結節，細胞呈腺泡狀排列，細胞學和免疫組織化學特點與其他類型相同。VHL綜合征相關的漿液性囊腺瘤及混合性漿液性-神經內分泌腫瘤都是發生在VHL 綜合征的患者，病理形態與經典的漿液性囊腺瘤無差異。

　　十一、胰腺實性-假乳頭瘤的分子病理學特點

胰腺實性-假乳頭瘤的臨床病理學特點基本沒有改變， 診斷和治療及其預後等特點與上一版差別不大。關於胰腺 實性-假乳頭瘤的分子生物學特點研究逐漸增多，大量證據證實幾乎所有該腫瘤都具有編碼β-catenin蛋白的CTNNB1基因3號外顯子的體細胞突變，在免疫組織化學上β-catenin表現為細胞核的陽性。KRAS、CDKN2A/P16、TP53及 SMAD4/DPC4這些在胰腺導管癌中常見的分子改變在胰腺實性-假乳頭瘤中沒有發現。一項有關全基因組表達的研究 表明，胰腺實性-假乳頭瘤具有與胰腺導管腺癌及胰腺神經內分泌腫瘤不同的表達譜，其中主要涉及的分子改變集中在 Wnt/β-catenin及Notch信號通路。分子病理學的發展是胰腺實性-假乳頭瘤在2010版的主要變化。

　　十二、新增胰腺腫瘤的診斷流程

　　胰腺腫瘤的診斷有時思路不是很明朗，2010版WHO提供的診斷流程幫助病理醫師理清楚思路，條理分明。胰腺常見腫瘤有實性和囊性兩種，囊性病變又可分為真性囊腫、導管內病變及腫瘤退變後形成的假囊腫。胰腺腫瘤的分化方向主要有導管分化（腺樣分化）、腺泡分化、神經內分泌分化等，形態學特點和免疫組織化學可幫助鑒別。

　　參考文獻：略

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