《NEJM》重磅！砸下一個華大基因卻換來無情失敗，老年痴呆已無葯可用！禮來三期臨床失敗

最新一期國際著名醫學期刊《新英格蘭雜誌》雜誌正式發表了禮來公司針對阿爾茨海默病β澱粉樣蛋白的單抗新葯solanezumab的Ⅲ期臨床試驗結果，數據表明實驗組與安慰劑組相比並沒有顯著差異。

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老年痴呆恐怕大家都不陌生，學術一點的詞語叫做阿爾茲海默症（Alzheimer』s Disease,AD）,目前AD一線治療藥物，比如乙醯膽鹼酶（AChE）抑製劑，只能緩解早期病人的認知障礙，提供適度的癥狀改善作用，無法阻止病情的進展。

儘管在2016年底美國製藥巨頭禮來公司就宣布了針對阿爾茨海默病β澱粉樣蛋白的單抗新葯solanezumab的Ⅲ期臨床試驗結果，但是一直沒有發表相關的數據。

▲研究者們在NEJM上面發表的文章

最新一期國際著名醫學期刊《新英格蘭雜誌》雜誌正式發表了禮來公司針對阿爾茨海默病β澱粉樣蛋白的單抗新葯solanezumab的Ⅲ期臨床試驗結果，數據表明實驗組與安慰劑組相比並沒有顯著差異【1】。

?Remember Me?

當然，電影裡面一個劇情小高潮之後，壞人和好人都說過「Remember Me」，這也是導演的小套路。小編在這裡要說的是阿爾茲海默症。

▲研究奧斯卡獲獎的關於阿爾茲海默症的電影《Still Alice》

2015年阿爾茲海默病日的主題是「remember me」，記住我。這裡小編就不得不提一個奧斯卡獲獎電影《依然愛麗絲》，講述的正是一個關於阿爾茲海默症的感人故事。主人公愛麗絲是哈佛大學的認知心理學教授，擁有幸福美滿的家庭，然而在她50歲那年卻不幸患上了阿爾茲海默病，她的記憶力越來越差，甚至記不起自己丈夫和孩子的名字，似乎全世界都在離她而去，最後連自己是誰都記不起來。但在家人的陪伴下她，依然努力地生活，體會生命中的美與愛。

AD是最常見的痴呆類型，佔60%~80%，是一種原因未明的中樞神經系統退行性變性疾病，以漸進性記憶障礙及認知功能喪失伴日常生活能力下降和行為改變為特徵，其發病率隨年齡增加而增長。

目前AD發病機制尚不明確, 目前已上市的治療藥物僅4種 (多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀以及美金剛) ，均以改善AD臨床癥狀為主, 迄今尚無可逆轉或阻止病情進展的有效藥物。

2018年美國的癌症統計報告列出了十大致死疾病，心血管排第一，腫瘤排第二，而不常被人們關注的阿爾茲海默症竟然排第六【2】。

▲美國十大致死疾病，紅色框中表示阿爾茲海默症相關數據

而中國的數據呢？小編就只查到下面這個數據【3】：

2010年，WHO報道全球痴呆患者為3500萬，中國為540萬。自2010年起, 全世界痴呆總人口每二十年將翻一倍，其中中低收入國家痴呆患者的增長率更高。

《世界阿爾茨海默病2015報告》指出，到2050年，全球阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的患病人數將從目前的4 680萬增加至1.315億。

?今天，都是禮來人?

事實上，早在2016年底，製藥巨頭禮來的這款廣受矚目的阿茲海默病新葯solanezumab在III期臨床試驗中功虧一簣，就引起了業內廣泛熱議。

彼時，一篇名為《這次，我們都是禮來人》的悲情文章在醫藥人的朋友圈廣泛傳播。大家也紛紛以這一形式，感嘆新葯研發，尤其是阿茲海默病新葯研發的不易。

據小編觀察到這個世界，快樂的傳染往往就一瞬間，而悲傷的傳染則如陰霾籠罩，久久不能散去。禮來的Solanezumab在III期臨床失敗，巨大的失敗不但在一個臨床藥物，更大的震動在於，禮來的開發是基於阿爾茲海默病是由β澱粉樣蛋白導致的這一主流理論，它的失敗動搖了市場對於這一理論基礎的信念。於是，陰霾籠罩這一領域在所難免。

▲原創新葯的研發之路充滿荊棘

?資本無情?

資本市場才不會管你科學家的悲情英雄主義情懷和肉麻的悲情雞湯煽情短文！

你若失敗，我就直接拿錢砸你臉！

當禮來宣布阿爾茲海默症藥物solanezumab三期臨床失敗的時候，股價直接暴跌14%！

▲禮來的股價瞬間暴跌

?砸下一個華大基因?

禮來的研究實驗室（Lilly Research Labs）總裁Daniel Skovronsky博士曾經在Biospace媒體的採訪中公開表示，開發這款Solanezumab大約已經花了90億美元（$9 billion）。（當然，這其中有無水分暫且不討論）

90億美元！

粗略地換算成人民幣RBM的話，大約600億RBM！而國內名頭還是比較響亮的華大基因市值是多少呢？

▲華大基因的市值六百多億RBM

小編查看了一下，華大基因市值692億RBM，不過，小編查看一下K線圖，已經呈現一個倒M形式，連老太太都明白這已經進入了下跌通道，真的是跌跌不休啊！還值得到600億嗎？這小編就不得而知了。

但是，小編還是可以粗略地在禮來花在已經宣告失敗的Solanezumab上面的90億美元和一個華大基因市值上面畫個等約符號（小編小學數學還可以）。

可惜啊，90億美元拍成電影那得多精彩啊！

禮來公司砸下一個華大基因的錢來開發一個基於未被充分證實的理論（阿爾茲海默病是由β澱粉樣蛋白導致的理論）支撐的藥物，最終卻走向了失敗，是這家公司瘋了嗎？

▲同一期NEJM配發的來自肯塔基大學醫學中心的M. PaulMurphy博士的評論性文章

當然不是。這恐怕還是阿爾茲海默症龐大的市場誘惑著藥物公司不惜砸下重金來開發藥物。正如同一期NEJM配發的來自肯塔基大學醫學中心的M. PaulMurphy博士的評論性文章指出，若是沒有合適的治療方案，到了2050年，美國因阿爾茲海默症相關的經濟負擔會達到每年1萬億美元。

這絕對不是小數字，而對於製藥公司而言則意味著龐大的市場！誰能佔得先機，誰就能在未來獲得最大的利益！

?來看看這個文章?

花了這麼多錢，最後就濃縮成一篇描述失敗結論的文章，還是值得一看的！看看90億美元的成果，也就花上個幾分鐘，瀏覽一下。

Solanezumab是一種針對β澱粉樣蛋白可溶性單體的單克隆抗體，通過除去有生物毒性的可溶β澱粉樣蛋白，來實現對阿爾茨海默病（AD）的治療效果。

研究者們的這項實驗一共有2129個阿爾茲海默症患者，是一項長達80周的隨機、雙盲、對照實驗，其中1072人用安慰劑，而1057人使用臨床試驗藥物Solanezumab。

▲這篇研究的患者數據及分組情況（圖片來自NEJM）

那麼，研究結果如何呢？

對於臨床試驗，我們最關心的是這個新的臨床藥物Solanezumab能不能治療阿爾茲海默症患者呢？或者相比安慰劑組有沒有減輕患者的病情呢？

怎麼判斷阿爾茲海默症患者的病情呢？主要是採用ADAS-cog14阿爾茨海默痴呆評定量表，通過打分來判斷。

▲這篇研究中，實驗組臨床藥物Solanezumab治療沒有達到主要終點（Primary outcome）（A小圖）和次要終點（Secondary outcome）（B小圖）（圖片來自NEJM）

結果如何呢？不如人意。實驗組臨床藥物Solanezumab治療沒有達到主要終點和次要終點。什麼意思呢？簡單說來，你通過各種打分手段來判斷吃了安慰劑（對照組）的患者和吃了藥物Solanezumab的患者，沒有什麼顯著差異，意味著吃不吃Solanezumab都一樣。

既然吃不吃這個Solanezumab藥物都一樣，那還吃它幹什麼呢？這證明藥物對改善阿爾茲海默症沒有什麼幫助。

▲這項臨床研究的主要終點和次要終點相關數據，安慰劑組和藥物實驗組的數據沒有顯著差異（圖片來自NEJM）【5】

?總結點經驗?

花了這麼多錢，動用了這麼多力量，結果卻不如人意，雖然錢打了水漂，但是也要像模像樣地總結一下失敗的經驗，要不然下回又在這上面翻船那就太不好意思了。

研究者們總結了四點：

1. 研究者們發現Solanezumab可以清除外周血中90%的可溶性β澱粉樣蛋白，這表明solanezumab這個抗體本身沒有問題，確實可以清除可溶性β澱粉樣蛋白。但是，消除外周血的β澱粉樣蛋白對於患者的認知狀況的改善沒有任何幫助；

2.Solanezumab的使用劑量（400mg/4周）不足以產生治療效果，為何？因為滲入到中樞神經系統的solanezumab僅為血漿中測量濃度的約0.1至0.3％，而solanezumab對於已經存在於神經細胞中的amyloid蛋白斑塊的清除效果相當有限；

3. 輕微癥狀的阿爾茲海默症可能並不適和用藥物靶向可溶性的β澱粉樣蛋白，當然，這一條還有待繼續深入觀察；

4.如果β澱粉樣蛋白不是認知衰退的病因，那麼根據「β澱粉樣蛋白假說」來設計的solanezumab自然不會延緩患者的認知衰退。

研究者們對於「β澱粉樣蛋白假說」起了一定的質疑，這是正常的，若是按照這個理論即阿爾茲海默症是由於β澱粉樣蛋白在神經細胞中聚集，從而誘發神經細胞大量死亡，進而表現出癥狀，那麼，利用抗體來幹掉這些β澱粉樣蛋白不就OK了嗎？

臨床試驗失敗，自然對這一理論造成陰霾，這一理論可靠嗎？β澱粉樣蛋白聚集是阿爾茲海默症的原因還是結果？是否考慮過將幹細胞療法在這方面更進一步？

這一領域還有待持續關注。

參考資料：

1. Trial of Solanezumab for Mild DementiaDue to Alzheimer』s Disease.

2. Cancer Statistics, 2018.

3.阿爾茨海默病創新藥物臨床試驗中國專家共識。

4. Despite $9B Setback, Eli Lilly Boldly Moveson With Five New Alzheimer"s Candidates.

5. Amyloid-Beta Solubility in the Treatmentof Alzheimer』s Disease.

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