是希望而不是炒作！幹細胞治療中風和脊髓損傷初顯曙光

07-22

來源：科學網

作者：孫學軍

傳統的觀點認為，陳舊性腦損傷完全不可恢復。如中風、腦外傷和脊髓損傷導致受損腦神經元或神經纖維壞死，急性損傷後神經功能恢復窗口期最長不超過6個月。現在科學家掌握了幹細胞治療方法，或許能糾正這箇舊觀念，陳舊性腦損傷完全康復也有了希望。

SoniaOlea Coontz在31歲中風，2年後部分右側肢體仍然癱瘓，她無法移動右手臂，口齒不清，需要乘坐輪椅。2013年，Coontz幸運地參加了一個小型幹細胞治療的臨床試驗，接受了腦組織局部幹細胞注射後，她現在能舉起自己右手臂過頭頂，說話也變清楚了。她已經不需要輪椅，並在36歲懷上自己第一個孩子。Coontz的主治醫生，斯坦福大學神經外科主任Gary Steinberg說，Coontz是幹細胞治療的「奇蹟病人」（視頻 | 斯坦福大學：幹細胞治療中風臨床獲成功）。

脊髓損傷病理機制示意圖

神經幹細胞治療，作用機制還不清楚

動物實驗結果表明，幹細胞治療能修復損傷的大腦和脊髓。但是人類和動物不同，許多動物實驗結果理想的治療藥物和方法都無法對人類產生效果。關於幹細胞治療也存在類似問題，許多雄心勃勃的研究計劃相繼失敗，關於幹細胞治療仍然存在許多沒有回答的最基本問題，例如，如何正確使用幹細胞？神經受損後何時使用幹細胞治療？幹細胞治療到底如何發揮作用的？

幹細胞治療仍然屬於新興研究領域，科學家不僅對脊髓損傷和中風後病理過程了解不夠全面，對幹細胞也了解不足。不過確實有許多象Coontz一樣成功的案例故事。這表明，幹細胞療法確實能改善患者中樞神經功能的恢復，但是需要正確選擇幹細胞類型、選擇合適的患者和合適的損傷。這些個別效果很好的患者讓科學家重新燃起用幹細胞幫助患者恢復癱瘓患者運動能力或中風後失語患者開口講話的熱情。

加州大學神經科學家Mark Tuszynski說，導致中樞神經系統再生困難的原因有很多，關鍵問題可能是神經瘢痕形成限制了神經組織的功能修復，由於中樞神經系統構造複雜，神經損傷後再生的神經纖維往往會產生錯誤連接，損傷局部也存在抑制神經再生的信號分子。南加州大學神經外科醫生Charles Yu Liu說，神經組織損傷修復是非常難解決的問題，幹細胞治療提供了一種策略。

目前為止神經再生細胞療法只有零星成功的現實讓許多投資者和患者失望。臨床上曾經用胎兒多巴胺神經元移植給帕金森病患者，以補充腦內壞死減少的多巴胺神經元。早期研究發現治療效果不錯，但是大規模研究治療後有患者自述會帶來不自主運動。也有試驗發現中風患者治療後出現了腦瘤。研究結果是喜憂參半，研究人員對幹細胞成瘤性尤其忌諱。

近年來研究人員已經成功用幹細胞培育發展成特定類型的細胞，如神經膠質細胞。Tuszynski曾用動物模型證明人類幹細胞是如何發揮作用。他的團隊給嚴重脊髓損傷下肢癱瘓老鼠植入人胎兒神經幹細胞，結果發現7周後細胞之間形成了連接，損傷緩解，動物恢復行走能力，他們使用的細胞來自馬里蘭州Neuralstem公司。他們表示，其他類型幹細胞如成體幹細胞也可以發揮同樣作用。Tuszynski見證過來自86歲健康志願者的幹細胞能讓癱瘓動物站起行走。

哈佛幹細胞研究所研究人員Zhigang He說，神經系統受損區只出現神經聯繫不能說明能修復神經組織。不在正確部位生長的軸突不一定有功能，神經纖維必須形成正確的神經迴路才能具有功能。越來越多的證據表明，幹細胞除了分化為神經組織外，也可能是通過提供修復損傷的環境因子，促進原來受損組織的自然修復能力，或防止損傷進一步加重。許多類型的神經幹細胞分泌多種能促進神經再生的分子。Tuszynski今年早些時候報道，用於治療脊髓損傷的各類幹細胞，無論是源自成體組織或胚胎，人類、老鼠或老鼠都具有促進原位神經再生的作用。不過這種策略轉化到臨床仍需要進一步研究。

神經幹細胞治療中風，初步臨床效果讓人欣慰

一旦患有中風或脊髓損傷，數周數月內開展的物理療法 (理療康復)是功能恢復最好的寄託。大腦具有可塑性，能利用其他神經迴路和神經通路來代償損傷的神經功能。一旦急性炎症消退，許多患者開始功能恢復，但是恢復的機會比較短暫，大多數人只有6個月恢復窗口。Steinberg說，中風6個月後很難繼續有神經功能恢復，這也正是Coontz這種慢性中風患者有明顯功能恢復的臨床試驗結果讓人激動的原因，這可能會改變我們對神經功能康復的傳統觀念。Coontz參加的臨床試驗有18個患者，所有患者都使用加州SanBio公司的幹細胞，這些幹細胞是骨髓間充質幹細胞。這些細胞都進行了基因轉染，可以改變他們的蛋白表達模式。在動物試驗中發現，這些細胞能促進動物組織內幹細胞遷移和生長。

這次臨床試驗主要是觀察幹細胞治療的安全性和有效性，受試者都是缺血性中風患者。這種疾病是因為腦血管被血栓堵塞，腦組織血液供應被阻斷，導致組織損傷。所有受試患者都是中風後7到36月，超過了6個月的功能恢復期。每個患者都注射了2.5、5.0或者10百萬個幹細胞，然後對這些患者進行24個月隨訪觀察。12個月的臨時報道稱，所有患者神經功能都有一定恢復，部分患者幾乎完全恢復。

不知道的是，這些被注射的幹細胞具體如何發揮作用。動物實驗研究中，這種細胞並沒有轉化為神經元，而是向腦細胞釋放了支持信號。這些細胞釋放能促進新神經元、新血管生長和突觸形成的生長因子。結果還提示，注射的幹細胞並沒有整合在腦內，大部分在12個月後壞死。大鼠實驗結果發現，治療後神經細胞連接能從大腦一側延伸到對側，甚至進入脊髓，這種效應在幹細胞死亡後仍可繼續存在。Steinberg說，這種間接激活內源細胞的說法不足以說明Coontz這種一夜之間功能恢復的現象。一個有趣的假設是說注射針刺激產生的修復效應。這樣猜測有一定道理，因為患者治療後1周前運動皮層異常，1月後消失。注射針造成的這種微小損傷和12月後患者恢復存在強相關關係。類似的效應也發現帕金森患者使用電極植入的情況，不過這種刺激只能短時間阻止震顫發作。中風患者能發生持續性效應可能是注射針和幹細胞聯合發揮了作用。

SanBio幹細胞的臨床試驗規模比較小，而且沒有使用安慰劑對照，公司現在正在招募患者開展更大規模的二期臨床試驗，大約156個受試者參與，其中2/3接受細胞注射，另外1/3隻給予假手術（注射培養基？）。參與試驗的醫生都不知道誰注射了細胞誰注射了培養基。受試者和組織試驗者都不知道，這就屬於典型的雙盲。主要測定結果將用Fugl-Meyer運動功能評分法對患者治療6月後到18個月運動技巧評分，另外也會測試患者的步態和靈巧度的變化。Steinberg還計劃研究微損傷對動物腦缺血損傷的作用。

神經幹細胞治療脊髓損傷暫時取得勝利

神經幹細胞治療脊髓損傷也初步顯露希望。少突膠質細胞是形成中樞神

經纖維髓鞘的細胞，加州Asterias Biotherapeutics幹細胞公司提供少突膠質祖細胞。最近對高位脊髓損傷患者開展的少突膠質祖細胞治療安全性和有效性臨床試驗完成，初步結果在2016年9月國際脊髓學會會議上進行了介紹。治療90天後，4名接受10百萬個細胞的患者運動功能有改善，第5名患者尚未完成90天的預期觀察時間。治療1年後，3名接受2百萬個細胞治療的患者運動技巧有改善。這些細胞開始是Geron公司開發的，但是該公司後來不再繼續再生醫學研究，2013年將該業務轉讓給Asterias。2013年前Geron公司曾經開展低位脊髓損傷患者的安全性試驗。FDA最近授權該公司對新近脊髓損傷患者開展臨床試驗。

Asterias主要關注頸椎損傷的患者，頸椎比較接近大腦，這樣新神經只需要比較短的路程更容易生長，實現目標相對容易。脊髓損傷的典型表現是損傷部位以下癱瘓。公司希望能讓患者四肢運動功能恢復，這可是能解決高位截癱患者自主生活能力的關鍵問題。

Asterias至少在一名接受高劑量幹細胞治療的患者身上實現了這種希望，這名患者是21歲的Kristopher Boesen，經過治療後奇蹟般康復。2016年3月Boesen在一次車禍中汽車撞在一個電線杆損傷了頸椎。1個月後，Boesen仍然高位截癱，神經功能康復也進入平台期。他的醫生遇到Asterias研究項目負責人劉博士，於是Boesen立刻起身到洛杉磯參加了這個試驗。劉博士很快給Boesen脊髓內注射了Asterias的幹細胞，2天後Boesen的手就可以活動，幾個月後夏天，他的一個腳的腳趾也能活動了。

劉博士對Boesen效果非常激動，他說：「他本來四肢癱瘓，現在手能寫字，雙手可以舉起重物，並可以打電話！有這樣的效果是非常不尋常的，我簡直都要從鞋子跳出來了。」但是他也明白這畢竟是一個小樣本試驗，Boesen的反應也只能算是一個軼事報道。最終結論必需等大規模安慰劑對照臨床試驗結果。

目前正在招募5至8名患者開展另一項臨床試驗，這一試驗將給更高劑量的2000萬個細胞數量，Asterias也同時在進行機制探索。該公司的首席科學官Jane Lebkowski說，我們將會對損傷進行結構學觀察。曾經有證據表明功能恢復的患者有軸突能跨越損傷部位。臨床前研究表明，注射細胞可能在局部釋放化學信號，星形膠質細胞也可能在防治更多神經元損傷中發揮作用。

並不是所有的臨床試驗表現得一樣好。SanBio和Asterias是眾多陰性結果中的少數獲得陽性結果的試驗。如加州StemCells公司2016年5月終止了幹細胞治療脊髓損傷二期臨床試驗，不久之後宣布將重組其業務。

是希望不是炒作

劉和Steinberg對幹細胞療法的熱情比較保守，主要是不要給絕望的患者造成誤解。癱瘓或有神經退行性疾病患者容易輕信肆無忌憚幹細胞診所，這些診所使用一些幹細胞療法不僅是未經證實而且有風險。

患者會說，醫生拿我試試吧，不會讓我變的更糟糕。

衛理公會康復中心研究員Keith Tansey說，「這些病人會說,『去吧,醫生,你不能使我變得更糟』。」不幸的是，事實並非如此。使用幹細胞治療如果沒有進行規範的控制，可以帶來慢性疼痛的後果，他接診的一名脊髓損傷患者就發現脊髓內有兩種來自不同個體的腫瘤細胞。幹細胞是否能治癒中樞神經系統疾病有許多懸而未決的問題。例如如果注射幹細胞是通過釋放一些生長因子發揮作用，那麼直接注射這些生長因子不是比幹細胞更安全？不過科學家並不清楚細胞提供的多種支持信號的模式，因此這也需要深入研究。

Tansey明白許多問題不是那麼容易解決。每當完成一個研究，總會讓人對問題的複雜性有進一步的理解。但是解決問題的最好辦法是用謹慎監管的臨床試驗。動物實驗只能解決部分問題，人類的神經系統是更大更複雜的系統。如果幹細胞治療確實能給Coontz和Boesen這樣的患者帶來治療效果，恢復他們癱瘓的肢體，讓他們有尊嚴地回歸社會，即使只有一部分患者有作用，即使沒有弄清楚具體的作用機理，使用幹細胞治療也是理所當然的。

但是必需有大規模雙盲對照臨床試驗的結果才能讓臨床醫生接受幹細胞確實能治療中風和脊髓損傷。劉和Steinberg當然也是希望見到這樣的試驗結果，他們對此有信心。

參考文獻：

Neuroscience: New nerves for old