Cell：這個小分子或攻克RAS無成藥性難題！

RAS基因是一個「臭名昭著」的致癌基因，在超過30％的腫瘤中，這個基因都會產生突變。但自從1982年發現它以來，三十多年過去了，一直沒有藥物能夠成功攻克這個難題。RAS也成為了所謂「無成藥性」（Undruggable）靶點。

這一情況有望在近期得到解決。在上周發表在著名科學期刊《Cell》上的最新研究中，美國西奈山伊坎醫學院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)的研究人員發現了靶向這一重要基因的新機制。

在研究中，人類首次發現一種稱為rigosertib的小分子化合物能夠抑制RAS蛋白與多種信號蛋白的結合。之前，科學家們發現一些信號蛋白能夠與RAS蛋白相結合，而它們都有一個結構相似的結構域，即RAS 結合結構域（RBD）。有趣的是，rigosertib這個小分子化合物能夠模仿RAS蛋白與RBD相結合。換句話說，在含有RAS基因突變的細胞中，rigosertib可以阻斷突變的RAS蛋白與其他信號蛋白的相互作用，從而防止RAS基因突變將正常細胞變為腫瘤細胞。細胞培養和小鼠癌症模型的試驗結果也證實了使用rigosertib在治療因RAS基因突變導致的腫瘤上的潛力。

這項研究的另一個重要意義是為靶向RAS蛋白提供了一個新策略，那就是與其專註於無法被藥物靶向的RAS蛋白，不如轉變角度，靶向與RAS蛋白相結合的RBD。雖然與RAS相結合的信號蛋白多種多樣，但是它們含有的RBD的結構相對固定。以此為突破點或許可以找到有效抑制RAS致癌基因作用的小分子抑製劑。要知道，RAS家族 (包括HRAS, KRAS, NRAS)中的基因突變經常出現在肺癌，胰腺癌和結腸癌等最常見和致命的癌症中。倘若這項技術能夠進入臨床，對於癌症患者的幫助無疑是巨大的。

「這個發現是腫瘤領域的一個重大突破。」西奈山伊坎醫學院腫瘤學教授，該項研究的通訊作者，E. Premkumar Reddy博士說。「Rigosertib的作用機製為靶向RAS致癌基因提供了一個新的方向。當今的研究重點是利用從對rigosertib研究中獲得的信息來設計下一代靶向RAS的小分子療法。令人興奮的是，我們最近發現了幾種化合物，它們的效果比rigosertib還要好！」

A Small Molecule RAS-Mimetic Disrupts RAS Association with Effector Proteins to Block Signaling 文獻檢索：DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.03.045

Oncogenic activation of RAS genes via point mutations occurs in 20%–30% of human cancers. The development of effective RAS inhibitors has been challenging, necessitating new approaches to inhibit this oncogenic protein. Functional studies have shown that the switch region of RAS interacts with a large number of effector proteins containing a common RAS-binding domain (RBD). Because RBD-mediated interactions are essential for RAS signaling, blocking RBD association with small molecules constitutes an attractive therapeutic approach. Here, we present evidence that rigosertib, a styryl-benzyl sulfone, acts as a RAS-mimetic and interacts with the RBDs of RAF kinases, resulting in their inability to bind to RAS, disruption of RAF activation, and inhibition of the RAS-RAF-MEK pathway. We also find that ribosertib binds to the RBDs of Ral-GDS and PI3Ks. These results suggest that targeting of RBDs across multiple signaling pathways by rigosertib may represent an effective strategy for inactivation of RAS signaling.

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