肺部磨玻璃樣結節的臨床診斷策略

一、概述

磨玻璃樣密度影（ground-glass opacity，GGO）是指（在高分辨CT 上）呈模糊的緻密影而其中仍能見到支氣管或肺血管結構。該徵象是一種有特徵性而非特異性的影像學表現，可見於肺部多種炎症、肺損傷、肺水腫、肺出血、肺間質纖維化及腫瘤等多種病變。臨床上越來越多的患者被發現肺部存在GGO 病變，目前尚無法確認GGO 增多的原因，有學者認為可能源於以下幾點：表現為GGO 的相關疾病發病率上升，對GGO的重視程度增加，CT 技術的發展和廣泛應用。

二、病理基礎

肺部磨玻璃樣密度影的病理基礎為（見圖1）：1、肺泡腔內有細胞、液體(如水腫、出血)的不完全填充；2、肺間質因炎症、水腫、纖維組織增生或因腫瘤等原因而增厚；3、在呼氣終末時，肺泡腔內空氣量減少，肺間質雖正常但單位像素內肺泡壁的數目增加。

A，吸氣末正常肺泡壁和肺泡腔；B，各種原因所致炎症或纖維化反應，出現肺間質增厚；C，肺泡內填充液體和細胞成分；D，呼氣末正常肺實質，單位像素內肺泡壁數量較吸氣末正常肺實質增加，而氣體數量減少。

三、分類

GGO 按照影像學分布範圍可分為局限型（focal ground-glass opacity，fGGO）和瀰漫型（diffuse ground-glass opacity，dGGO）兩大類。

1、瀰漫型 GGO

瀰漫性GGO 在HRCT 表現為肺野內瀰漫分布的邊界模糊不清的淡薄的略高密度影，病理提示肺泡內滲出液聚集，並有少量淋巴細胞、中性白細胞、巨噬細胞及不定形物質等，伴有肺泡壁增厚或纖維化改變，部分伴有肺血管改變。常見於廣泛的炎症性或侵潤性的肺部疾病。

2、局限型 GGO

局限性GGO 在HRCT 表現為局限於肺部某一區域的模糊緻密影，常見於癌前病變（主要為不典型腺瘤樣增生，Adenomatoid hyperplasia，AAH）、惡性腫瘤（主要為腺癌，adenocarcinoma）、炎症、局灶性間質纖維化、局灶性機化性肺炎、出血、肉芽腫、肺麴黴菌病、肺隱球菌病等。當局限性GGO 表現為直徑≤30mm 的結節形狀時，被稱為磨玻璃樣結節（ground-glass nodule 或nodular ground-glass opacity，GGN 或nGGO）。按磨玻璃影區域中是否有含有實性成分，可分為單純型（不含實性成分，pure GGO 或pure GGN，也稱為非實性結節，nonsolid nodule）和混合型（部分含實性成分，mixed GGO 或mixed GGN，也稱為部分實性結節，part-solid nodule）。上世紀90 年代將低劑量螺旋CT（low-dose computer tomography， LDCT）應用於肺癌篩查後不久，日本和韓國學者率先報道了GGN 與早期肺癌的相關性5,6。因為GGN 常為疾病的早期，良惡性鑒別難度大，如果能及早確定為肺癌可通過根治性手術提高治癒率，所以GGN 的診療成為研究的熱點。

四、磨玻璃樣結節的影像學診斷

目前 GGN 的主要診斷方法為胸部CT，多個研究報道了GGN 的CT 影像特徵與病理的相關性。

Detterbeck FC 和Homer RJ 對22 研究報道的1162 例手術切除的GGN 進行分析發現，大部分切除的GGN 為原位腺癌（ adenocarcinoma in site ， AIS ） 和腺癌(adenocarcinoma，AC)，少數為AAH 和良性病變。對於單純型GGN，直徑≤10mm 為浸潤性腺癌的可能性較小，約25%為AIS；直徑>10mm 的pGGN 中約40%為AIS，約20%為惡性程度更高的腺癌。含實性成分的GGN 較單純型GGN 的腫瘤惡性程度更高，即使是直徑≤10mm 的混合型GGN，約50%為AIS，約25%為惡性程度更高的腺癌，絕大部分直徑>10mm 的混合型GGN 為AIS 和惡性程度更高的腺癌。

Fan L 等學者對82 例（61 例惡性，21 例良性）GGN 患者的CT 特徵進行分析發現8，惡性GGN 出現分葉征（83.6% vs 14.3%，p=0.000）、毛刺征(34.4% vs 4.8%，p=0.008)、棘突征(29.5% vs 0%，p=0.004)、病變邊緣清楚且粗糙(93.4% vs 33.3%，p=0.000)、支氣管截斷征(32.8% vs 0%，p=0.003)、空泡征(59.0% vs 14.3%，p=0.000)、胸膜牽拉征(70.5%vs 4.8%，p=0.000)、血管集束征(36.1% vs 4.8，p=0.006)的頻率較良性GGN 明顯升高。Logsitic 回歸分析發現分葉征、病變邊緣清楚且粗糙、胸膜牽拉征與惡性GGN 明顯相關，OR 值分別為8.122、3.139 和9.706，聯合三個徵象診斷惡性GGN 的敏感性、特異性和準確度分別為93.4%、66.7%和86.6%。

Lim HJ 等學者對46 例手術切除的直徑≥10mm 的GGN（AIS 19 例，微浸潤性腺癌9例，浸潤性腺癌18 例）進行CT 特徵分析發現9，支氣管充氣征的出現頻率、GGN 直徑、GGN 重量隨腫瘤惡性程度增高而明顯增加，而logistic 回歸分析發現僅GGN 直徑和重量是浸潤性腺癌的顯著危險因素。

GGN 的CT 特徵可存在於多種良惡性疾病，既往GGN 的CT 特徵與病理的相關性研究多為小樣本回顧性分析，連病例對照研究都極少，且對照組的良性GGN 並非通過手術確認，而主要通過臨床觀察或抗感染治療後病灶縮小或消失來確認，因此CT 特徵能否用於良惡性GGN 的鑒別診斷仍存在爭議。

五、磨玻璃樣結節的處理策略

目前，GGN 的處理策略主要有臨床觀察、抗感染治療後複查、PET 和PET/CT、微創活檢以及直接手術。

1.臨床觀察

既往研究發現良性 GGN 可自行消退，而惡性GGN 則會持續存在，且直徑和CT 值會隨時間推移而增加。

Oh JY 等學者對186 例直徑≤3cm 的GGN 進行隨訪發現，44.6%（83/186）的GGN在隨訪中縮小或消失，其中95.2%（79/83）的GGN 縮小或消失發生在頭3 個月的隨訪中。但是Jennings SG 等報道149 例影像表現為GGN、手術切除的I 期肺癌患者中，14%（21/129）在術前隨訪發現病灶曾經縮小，部分在縮小後再次變大。因此對於隨訪中病灶縮小，特別是伴有出現新的實性成分的GGN 應引起重視，新出現的實性成分可能是因為腫瘤間質侵潤、肺泡壁增厚、纖維化、肺泡腔塌陷所致，建議密切隨訪、穿刺活檢或手術處理。

Detterbeck FC 等學者對8 個研究632 例GGN 患者進行分析發現，約10-20% GGN病灶會增大。Hasegawa M 報道體積倍增時間（volume doubling time，VDT）在單純型GGN 為813±375 天，在含有中央實性成分的GGN 為457±260 天，而純實性結節為149±125 天13。Hiramatsu M 等學者對125 例持續存在的GGN 隨訪發現，21%（26/125）的GGN 病灶增大， 且在老年患者（>60 歲）、混合型GGN、基線期直徑>10mm 的GGN中發生率更高，多變數分析發現基線期直徑和既往有肺癌病史是病灶增大的獨立預測因子。

Nakata 等學者報道，持續存在的GGN 中53.3%是支氣管肺泡癌bronchioloalveolar carcinoma，BAC），25.6%為混合BAC 成分的腺癌，20.9%為AAH，而含有實性成分的GGN中93%為惡性。Henschke 等學者通過對早期肺癌篩查計劃(Early Lung Cancer Action Project，ELCAP)數據進行分析獲得了與Nakata 相似的結果，篩查發現233 個陽性病變中的44 個為GGN，其中34%（15/44）為惡性，含實性成分與不含實性成分的GGN的惡性率分別為63%和18%，遠高於純實性結節。但有研究報道55 例直徑≤10mm、無肺癌病史的GGN 在3.5 年的隨訪期內無增大14。而Piyavisetpat N 等學者發現440 例直徑≤4mm、無腫瘤和免疫相關疾史的GGO 在 3 個月、 6 個月、12 個月病灶增大的發生率（95 置信區間）分別為0.89%、1.01%和 1.28%，因此作者建議對這類≤4mm 的GGN的CT 隨訪間隔周期不小於12 個月，共隨訪2 年，但也有學者認為≤4mm 的孤立性單純型GGN 不需要CT 隨訪。

根據以上研究結果，有學者建議pGGO 的CT 隨訪時間定為6 個月，mGGO 為3 個月，如果病灶穩定則將將隨訪時間分別延長至12 個月和6 個月。

2. 抗感染治療後複查

隨著肺癌篩查研究的開展和 CT 的廣泛應用，將會有更多的GGN 被發現，且大部分為良性，接受適當的抗感染治療後複查發現病灶會縮小或消失，而惡性GGN 接受抗感染治療後仍會持續存在，直徑和CT 值同樣會隨時間推移而增加。Libby DM 等學者基於ELCAP 數據分析發現，無癥狀的篩查陽性患者中51%（41/80）接受抗感染治療後病灶縮小或消失而停止了後續檢查，抗感染治療有效率在斑片狀實變影患者為90%（26/29），在呈結節影患者為29%（15/51）。Khokhar 等對143 例患者的293 個肺結節進行評估，結節縮小或消失在接受抗生素治療組為33%（24/72），而在未接受抗生素治療組僅為27%（60/221），p=0.46。儘管應用抗感染治療對鑒別肺結節性質有所幫助，但其價值仍有待更多的研究來進一步探討，作者認為暫不推薦抗感染治療應用於肺結節鑒別診斷。

3. PET 和PET/CT

多個研究發現PET 在GGN 的診斷敏感性低，假陰性率高，無應用價值20,21。而PET/CT 在單純型GGN 的診斷價值低，而在部分實性GGN 的良惡性鑒別診斷有一定價值，敏感性、特異性、準確率、陽性預測值、陰性預測值分別為 62.1%、80.0%、70.4%、78.3% 、64.5%。

4. 微創活檢

經皮 CT 引導肺穿刺活檢應用GGN 的診斷有較高價值，文獻報道敏感性、特異性和準確性分別為 97%、100%、97%。但該法難以應用於直徑較小的GGN，且可能出現氣胸和咯血的併發症，有一定局限性。

新近快速發展的介入肺臟病學新技術，包括X 線透視引導下的帶有引導套管的支氣管內超聲檢查（endobronchial ultrasonography with guide sheath，EBUS-GS）、電磁導航氣管鏡系統（electromagneticnavigation bronchoscopy，ENB）和模擬支氣管鏡導航系統（virtual bronchoscopic navigation，VBN）也可應用於GGN 的活檢。EBUS-GS 採用X線透視則輔助GS 定位至目標肺組織，通過在支氣管腔楔入GS 使醫師能夠在支氣管病灶處重複取樣，並保護其他部位不受活檢出血的影響，氣胸的發生率低。Meta 分析表明，EBUS-GS 診斷外周病變的敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比分別為73%、100%、26.84 和0.28。2項隨機對照的研究比較EBUS-GS 與經皮CT 引導肺穿刺活應用於肺外周病變的價值，結果均表明兩者診斷的準確率和敏感性相似，而EBUS-GS 發生氣胸的風險明顯降低。

ENB 是電磁導航技術和支氣管鏡技術應用的整合，計算機將患者的螺旋CT 圖像進行三維重建並進行標記，將獲得的3D 模擬支氣管鏡圖像與真實支氣管鏡圖像疊加，用以引導和觀察頂端攜帶有電磁定位感測器的導管的位置走向，控制導管到達遠端目標肺組織。已有多個小型臨床研究證實ENB 系統用於不適合經皮CT 引導肺穿刺活檢的早期周圍型病變診斷，準確性、安全性、耐受性均較好。隨機對照的多中心研究27將ENB 和EBUS-GS 聯合應用，較單用EBUS-GS 或ENB 更進一步提高了診斷陽性率，而單用EBUS-GS 和單用ENB 之間無明顯差異，各組間氣胸的發生率無明顯差異。VBN 與EBN類似同樣利用CT 圖像重建三維圖像並規劃路徑，通過氣道路徑的動畫，為氣管鏡到達活檢區域提供完全視覺化的引導。1項隨機對照研究結果表明VBN 聯合EBUS-GS較單用EBUS-GS 診斷率明顯提高（80.4% vs 67.0%，p=0.032）。

5. 直接手術

手術切除GGN的優勢在於可同時完成診斷和治療，但存在過度治療的風險，可能使部分良性GGN患者接受不必要的手術，儘管目前多採用電視輔助胸腔鏡手術（Video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）以降低手術的風險和創傷。因此對於GGN患者必須嚴格把握手術的適應症。

六、小結

隨著CT技術的發展和廣泛應用，臨床上將有越來越多的GGN被發現。目前主要的診斷方法為CT影像，但CT影像特徵用於鑒別良惡性仍存在爭議，臨床觀察、抗感染治療後複查、PET和PET/CT、微創活檢以及直接手術是主要的處理策略。因為缺乏高質量的研究來比較這些方法的有效性，因此臨床在選擇具體方法時應仔細和慎重，合理的將多個方法的聯合應用並形成處置框架流程可能會有助於提高良惡性鑒別的成功率，進而使惡性GGN患者儘早獲得治療，同時避免使良性GGN患者接受過度治療。

作者：解放軍總醫院呼吸科主任陳良安教授

來源：醫脈通

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